生物芯片，又稱(chēng)DNA芯片或基因芯片，它們是DNA雜交探針技術(shù)與半導(dǎo)體工業(yè)技術(shù)相結(jié)合的結(jié)晶。該技術(shù)系指將大量探針?lè)肿庸潭ㄓ谥С治锷虾笈c帶熒光標(biāo)記的DNA樣品分子進(jìn)行雜交，通過(guò)檢測(cè)每個(gè)探針?lè)肿拥碾s交信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)而獲取樣品分子的數(shù)量和序列信息。

　　中文名稱(chēng)：

　　生物芯片

　　英文名稱(chēng)：

　　biochip

　　定義1：

　　一種芯片技術(shù)，即借助微加工和微電子技術(shù)。將大量已知序列的核酸或蛋白質(zhì)片段有序地組合在一個(gè)微小基片表面，通過(guò)與標(biāo)記的核酸或蛋白質(zhì)分子進(jìn)行反應(yīng)，分析待檢標(biāo)本的相應(yīng)成分。

　　應(yīng)用學(xué)科：

　　免疫學(xué)（一級(jí)學(xué)科）；應(yīng)用免疫（二級(jí)學(xué)科）；免疫學(xué)檢測(cè)和診斷（三級(jí)學(xué)科）

　　定義2：

　　廣義的生物芯片指一切采用生物技術(shù)制備或應(yīng)用于生物技術(shù)的微處理器。包括用于研制生物計(jì)算機(jī)的生物芯片、將健康細(xì)胞與電子集成電路結(jié)合起來(lái)的仿生芯片、縮微化的實(shí)驗(yàn)室即芯片實(shí)驗(yàn)室以及利用生物分子相互間的特異識(shí)別作用進(jìn)行生物信號(hào)處理的基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片等。狹義的生物芯片就是微陣列，包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片等。

　　應(yīng)用學(xué)科：

　　生物化學(xué)與分子生物學(xué)（一級(jí)學(xué)科）；方法與技術(shù)（二級(jí)學(xué)科）

　　定義3：

　　廣義的生物芯片指一切采用生物技術(shù)制備或應(yīng)用于生物技術(shù)的微處理器。包括用于研制生物計(jì)算機(jī)的生物芯片，將健康細(xì)胞與電子集成電路結(jié)合起來(lái)的仿生芯片，縮微化的實(shí)驗(yàn)室即芯片實(shí)驗(yàn)室以及利用生物分子相互間的特異識(shí)別作用進(jìn)行生物信號(hào)處理的基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片等。狹義的生物芯片就是微陣列，包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片等。

　　應(yīng)用學(xué)科：

　　細(xì)胞生物學(xué)（一級(jí)學(xué)科）；細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)（二級(jí)學(xué)科）

　　簡(jiǎn)介

　　生物芯片技術(shù)起源于核酸分子雜交。所謂生物芯片一般指高密度固定在互相支持介質(zhì)上的生物信息分子（如基因片段、CDNA片段或多肽、蛋白質(zhì)）的微陣列雜交型芯片（micro-arrays），陣列中每個(gè)分子的序列及位置都是已知的，并且是預(yù)先設(shè)定好的序列點(diǎn)陣。微流控芯片（microfluidic chips）和液態(tài)生物芯片是比微陣列芯片后發(fā)展的生物芯片新技術(shù)，生物芯片技術(shù)是系統(tǒng)生物技術(shù)的基本內(nèi)容。

　　生物芯片（biochip或bioarray）是根據(jù)生物分子間特異相互作用的原理，將生化分析過(guò)程集成于芯片表面，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA、RNA、多肽、蛋白質(zhì)以及其他生物成分的高通量快速檢測(cè)。狹義的生物芯片概念是指通過(guò)不同方法將生物分子（寡核苷酸、cDNA、genomic DNA、多肽、抗體、抗原等）固著于硅片、玻璃片（珠）、塑料片（珠）、凝膠、尼龍膜等固相遞質(zhì)上形成的生物分子點(diǎn)陣。因此生物芯片技術(shù)又稱(chēng)微陳列（microarray）技術(shù)，含有大量生物信息的固相基質(zhì)稱(chēng)為微陣列，又稱(chēng)生物芯片。生物芯片在此類(lèi)芯片的基礎(chǔ)上又發(fā)展出微流體芯片（microfluidics chip），亦稱(chēng)微電子芯片（microelectronic chip），也就是縮微實(shí)驗(yàn)室芯片。

　　什么是生物芯片呢？簡(jiǎn)單說(shuō)，生物芯片就是在一塊玻璃片、硅片、尼龍膜等材料上放上生物樣品，然后由一種儀器收集信號(hào)，用計(jì)算機(jī)分析數(shù)據(jù)結(jié)果。

　　像花布一樣五彩斑斕的生物芯片人們可能很容易把生物芯片與電子芯片聯(lián)系起來(lái)，雖然，生物芯片和電子芯片確實(shí)有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，但它們是完全不同的兩種東西。生物芯片并不等同于電子芯片，只是借用概念，它的原名叫“核酸微陣列”，因?yàn)樗厦娴姆磻?yīng)是在交叉的縱列中所發(fā)生。

　　芯片的概念取之于集成的概念，如電子芯片的意思就是把大的東西變成小的東西，集成在一起。生物芯片也是集成，不過(guò)是生物材料的集成。像實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)一樣，在生物芯片上檢查血糖、蛋白、酶活性等，是基于同樣的生物反應(yīng)原理。所以生物芯片就是一個(gè)載體平臺(tái)。這個(gè)平臺(tái)的材料則有很多種，如硅，玻璃，膜（纖維素膜）等，還有一些三維結(jié)構(gòu)的多聚體，平臺(tái)上則密密麻麻地?cái)[滿(mǎn)了各種生物材料。芯片只是一個(gè)載體。做什么東西、檢測(cè)什么，還是靠生物學(xué)家來(lái)完成。也就是說(shuō)，原來(lái)要在很大的實(shí)驗(yàn)室中需要很多個(gè)試管的反應(yīng)，現(xiàn)在被移至一張芯片上同時(shí)發(fā)生了。

　　］世界發(fā)展史

　　進(jìn)入21世紀(jì)，隨著生物技術(shù)的迅速發(fā)展，電子技術(shù)和生物技術(shù)相結(jié)合誕生了半導(dǎo)體芯片的兄弟——生物芯片，這將給我們的生活帶來(lái)一場(chǎng)深刻的革命。這場(chǎng)革命對(duì)于全世界的可持續(xù)發(fā)展都會(huì)起到不可估量的貢獻(xiàn)。

　　Fred Sanger

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　　Walter Gilbert

?

　　Kary Mullis生物芯片技術(shù)的發(fā)展最初得益于埃德溫·邁勒·薩瑟恩 （Edwin Mellor Southern）提出的核酸雜交理論，即標(biāo)記的核酸分子能夠與被固化的與之互補(bǔ)配對(duì)的核酸分子雜交。從這一角度而言，Southern雜交可以被看作是生物芯片的雛形。弗雷德里克·桑格（Fred Sanger）和吉爾伯特（Walter Gilbert）發(fā)明了現(xiàn)在廣泛使用的DNA測(cè)序方法，并由此在1980年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。另一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者卡里·穆利斯（Kary Mullis）在1983年首先發(fā)明了PCR，以及后來(lái)在此基礎(chǔ)上的一系列研究使得微量的DNA可以放大，并能用實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行檢測(cè)。

　　生物芯片這一名詞最早是在二十世紀(jì)八十年代初提出的，當(dāng)時(shí)主要指分子電子器件。它是生命科學(xué)領(lǐng)域中迅速發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)高新技術(shù)，主要是指通過(guò)微加工技術(shù)和微電子技術(shù)在固格體芯片表面構(gòu)建的微型生物化學(xué)分析系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞、蛋白質(zhì)、DNA以及其他生物組分的準(zhǔn)確、快速、大信息量的檢測(cè)。美國(guó)海軍實(shí)驗(yàn)室研究員卡特（Carter） 等試圖把有機(jī)功能分子或生物活性分子進(jìn)行組裝，想構(gòu)建微功能單元，實(shí)現(xiàn)信息的獲取、貯存、處理和傳輸?shù)裙δ堋Ｓ靡匝兄品律畔⑻幚硐到y(tǒng)和生物計(jì)算機(jī)，從而產(chǎn)生了“分子電子學(xué)”，同時(shí)取得了一些重要進(jìn)展：如分子開(kāi)關(guān)、分子貯存器、分子導(dǎo)線(xiàn)和分子神經(jīng)元等分子器件，更引起科學(xué)界關(guān)注的是建立了基于DNA或蛋白質(zhì)等分子計(jì)算的實(shí)驗(yàn)室模型。

　　進(jìn)入二十世紀(jì)九十年代，人類(lèi)基因組計(jì)劃（Human Genome Project，HGP）和分子生物學(xué)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展也為基因芯片技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展提供了有利條件。與此同時(shí)，另一類(lèi)“生物芯片”引起了人們的關(guān)注，通過(guò)機(jī)器人自動(dòng)打印或光引導(dǎo)化學(xué)合成技術(shù)在硅片、玻璃、凝膠或尼龍膜上制造的生物分子微陣列，實(shí)現(xiàn)對(duì)化合物、蛋白質(zhì)、核酸、細(xì)胞或其它生物組分準(zhǔn)確、快速、大信息量的篩選或檢測(cè)。

　　最早微陣列圖片

　　●1991年Affymatrix公司福德（Fodor）組織半導(dǎo)體專(zhuān)家和分子生物學(xué)專(zhuān)家共同研制出利用光蝕刻光導(dǎo)合成多肽；

　　●1992年運(yùn)用半導(dǎo)體照相平板技術(shù)，對(duì)原位合成制備的DNA芯片作了首次報(bào)道，這是世界上第一塊基因芯片；

　　●1993年設(shè)計(jì)了一種寡核苷酸生物芯片；

　　●1994年又提出用光導(dǎo)合成的寡核苷酸芯片進(jìn)行DNA序列快速分析；

　　●1996年靈活運(yùn)用了照相平板印刷、計(jì)算機(jī)、半導(dǎo)體、激光共聚焦掃描、寡核苷酸合成及熒光標(biāo)記探針雜交等多學(xué)科技術(shù)創(chuàng)造了世界上第一塊商業(yè)化的生物芯片；

　　●1995年，斯坦福大學(xué)布朗（P．Brown）實(shí)驗(yàn)室發(fā)明了第一塊以玻璃為載體的基因微矩陣芯片。

　　●2001年，全世界生物芯片市場(chǎng)已達(dá)170億美元，用生物芯片進(jìn)行藥理遺傳學(xué)和藥理基因組學(xué)研究所涉及的世界藥物市場(chǎng)每年約1800億美元；

　　生物芯片巨頭-affymetrix●2000-2004年的五年內(nèi)，在應(yīng)用生物芯片的市場(chǎng)銷(xiāo)售達(dá)到200億美元左右。2005年，僅美國(guó)用于基因組研究的芯片銷(xiāo)售額即達(dá)50億美元，2010年有可能上升為400億美元，這還不包括用于疾病預(yù)防及診治及其它領(lǐng)域中的基因芯片，部分預(yù)計(jì)比基因組研究用量還要大上百倍。因此，基因芯片及相關(guān)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)將取代微電子芯片產(chǎn)業(yè)，成為21世紀(jì)最大的產(chǎn)業(yè)。

　　●2004年3月，英國(guó)著名咨詢(xún)公司弗若斯特·沙利文（Frost & Sulivan）公司出版了關(guān)于全球芯片市場(chǎng)的分析報(bào)告《世界DNA芯片市場(chǎng)的戰(zhàn)略分析》。報(bào)告認(rèn)為，全球DNA生物芯片市場(chǎng)每年平均增長(zhǎng)6.7%，2003年的市場(chǎng)總值是5.96億美元，2010年將達(dá)到93.7億美元。納儂市場(chǎng)（NanoMarkets）調(diào)研公司預(yù)測(cè)，以納米器械作為解決方案的醫(yī)療技術(shù)將在2009年達(dá)到13億美元，并在2012年增加到250億美元，而其中以芯片實(shí)驗(yàn)室最具發(fā)展?jié)摿Γ袌?chǎng)增長(zhǎng)率最快。

　　中國(guó)發(fā)展史

　　基本情況

　　生物芯片從上世紀(jì)90年代開(kāi)始發(fā)展，一直屬于尖端科學(xué)，同樣參與了人類(lèi)基因組的中國(guó)在這方面沒(méi)有落后，出現(xiàn)了不少研究生物芯片的廠(chǎng)商和科研機(jī)構(gòu)，并在國(guó)際上有了一定的影響。

　　中國(guó)生物芯片研究始于1997~1998年間，在此之前生物芯片技術(shù)在中國(guó)還是空白。盡管起步較晚，但是中國(guó)生物芯片技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，實(shí)現(xiàn)了從無(wú)到有的階段性突破，并逐步發(fā)展壯大。截止到2006年，中國(guó)生物芯片的產(chǎn)值已達(dá)到2億多元，生物芯片研究已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入應(yīng)用階段。據(jù)有關(guān)資料表明，在市場(chǎng)銷(xiāo)售方面，2004年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)分額為2億元，約占全球市場(chǎng)的2%左右。其中主要由863計(jì)劃支持的幾家國(guó)內(nèi)企業(yè)出售的生物芯片以及提供的相關(guān)服務(wù)累計(jì)銷(xiāo)售收入約1.1億元人民幣，所有代理國(guó)外產(chǎn)品及服務(wù)總計(jì)為9000萬(wàn)。

　　“十五”期間，國(guó)家“863”計(jì)劃重點(diǎn)組織實(shí)施了“功能基因組及生物芯片研究”重大專(zhuān)項(xiàng)，對(duì)生物芯片的系統(tǒng)研發(fā)給與了傾斜性支持。從2000年開(kāi)始，國(guó)家還陸續(xù)投入大筆資金，建立了北京國(guó)家芯片工程中心、上海國(guó)家芯片工程中心、西安微檢驗(yàn)工程中心、天津生物芯片公司、南京生物芯片重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室共五個(gè)生物芯片研發(fā)基地，為加強(qiáng)中國(guó)在這一新興高科技領(lǐng)域的自北京國(guó)家芯片工程中心辦公室主創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化能力奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。目前，生物芯片產(chǎn)業(yè)在中國(guó)已初見(jiàn)端倪并初具規(guī)模，形成了以北京、上海兩個(gè)國(guó)家工程研究中心為龍頭，天津、西安、南京、深圳、哈爾濱等地近50家生物芯片研發(fā)機(jī)構(gòu)和30多家生物芯片企業(yè)蓬勃發(fā)展的局面。到2006年為止，中國(guó)已有500余種生物芯片及相關(guān)產(chǎn)品問(wèn)世，從2002到2005年累計(jì)銷(xiāo)售額近2.5億元，10余個(gè)芯片或相關(guān)產(chǎn)品獲得了國(guó)家新藥證書(shū)、醫(yī)療器械證書(shū)或其他認(rèn)證，并已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

　　例如深圳益生堂研制的丙型肝炎病毒分片段抗體檢測(cè)試劑（蛋白質(zhì)片）、北京博奧公司的微陣列芯片掃描儀等六種芯片及設(shè)備被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDAO）已批準(zhǔn)注冊(cè)，獲得新藥證書(shū)或醫(yī)療器械證書(shū)。另外，被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局受理的有10 個(gè)。中國(guó)是世界上批準(zhǔn)生物芯片進(jìn)入臨床最早的國(guó)家，比美國(guó)早近3 年。

　　為了加強(qiáng)生物芯片的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，縮短與國(guó)際上的差距，中國(guó)分別在北京和上海建立了兩個(gè)國(guó)家級(jí)的研究中心。中心現(xiàn)已初步形成了生物芯片技術(shù)產(chǎn)業(yè)化聯(lián)合艦隊(duì)式的企業(yè)發(fā)展格局，通過(guò)了IS09001：2000版質(zhì)量管理體系認(rèn)證，成立基因芯片部、蛋白抗體部、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)部、生物信息部和以組織芯片為特色的上海芯超生物科技有限公司、以基因分型為特色的上海南方基因科技有限公司、以市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)為主的上海滬晶生物科技有限公司以及以專(zhuān)業(yè)診斷產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的上海華冠生物芯片有限公司、江蘇海晶診斷科技有限公司、中美合資上海英伯肯醫(yī)學(xué)生物技術(shù)有限公司等多個(gè)為產(chǎn)業(yè)化依托的具有良好的自我循環(huán)能力的專(zhuān)業(yè)子公司。

　　在激烈的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中，中國(guó)生物芯片產(chǎn)業(yè)不僅實(shí)現(xiàn)了跨越式的發(fā)展，而且已經(jīng)走出國(guó)門(mén)，成為世界生物芯片領(lǐng)域一股強(qiáng)大的力量。例如中國(guó)科學(xué)家自主研制的激光共焦掃描儀向歐美、韓國(guó)等地區(qū)的出口訂單已經(jīng)達(dá)到百臺(tái)級(jí)規(guī)模，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)原創(chuàng)性生命科學(xué)儀器的首次出口，未來(lái)三年將保持更高速度的增長(zhǎng)，這標(biāo)志著中國(guó)生物芯片企業(yè)正式邁入國(guó)際領(lǐng)先者行列，也使生物芯片北京國(guó)家工程研究中心進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的產(chǎn)品達(dá)到了5 種。

　　近年取得的科研成果

　　近年取得的科研成果如下：

　　●“十五”期間，中國(guó)生物芯片研究共申請(qǐng)國(guó)內(nèi)專(zhuān)利356項(xiàng)，國(guó)外專(zhuān)利62項(xiàng)。

　　●2005年4月，由科技部組織實(shí)施的國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)“功能基因組和生物芯片”在生物芯片產(chǎn)業(yè)取得階段成果，診斷檢測(cè)芯片產(chǎn)品、高密度基因芯片產(chǎn)品、食品安全檢測(cè)芯片、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物芯片創(chuàng)新技術(shù)創(chuàng)建等一系列成果蜂擁而出。

　　●2005年，由“長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授”、南開(kāi)大學(xué)王磊博士任首席科學(xué)家的國(guó)家“863”專(zhuān)項(xiàng)—“重要病原微生物檢測(cè)生物芯片”課題組經(jīng)過(guò)兩年的潛心科研攻關(guān)，取得重大成果，“重要致病菌檢測(cè)芯片”第一代樣品研制成功，并且開(kāi)始制定企業(yè)和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這標(biāo)志著中國(guó)第一個(gè)具有世界水平的微生物芯片研究進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，從而使天津市建設(shè)世界級(jí)微生物檢測(cè)生物芯片研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化基地，搶占全球生物芯片研發(fā)制高點(diǎn)邁出歷史性的一步。

　　●2005年4月26日，中國(guó)生物芯片產(chǎn)業(yè)的骨干企業(yè)北京博奧生物芯片有限責(zé)任公司（生物芯片北京國(guó)家工程研究中心）和美國(guó)昂飛公司（Affymetrix）建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，并共同簽訂了《生物芯片相關(guān)產(chǎn)品的共同研發(fā)協(xié)議》和《DNA芯片服務(wù)平臺(tái)協(xié)議》兩個(gè)重要的全面合作協(xié)議，對(duì)于中國(guó)生物芯片產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)這是一個(gè)歷史的時(shí)刻，也標(biāo)志著以博奧生物為代表的中國(guó)生物芯片企業(yè)已在全球競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的生物芯片產(chǎn)業(yè)中躋身領(lǐng)跑者的地位。

　　●2006年，生物芯片北京國(guó)家工程研究中心又成功研制了一種利用生物芯片對(duì)骨髓進(jìn)行分析處理的技術(shù)，這在全球尚屬首次，可以大大提高骨髓分型的速度和準(zhǔn)確度。這種用于骨髓分型的生物芯片，只有手指大小，僅一張就可以存儲(chǔ)上萬(wàn)個(gè)人的白細(xì)胞抗原基因。過(guò)去在中國(guó)，這種技術(shù)長(zhǎng)期依賴(lài)進(jìn)口，價(jià)格很高。每進(jìn)行一份骨髓分型，就要支付500元的費(fèi)用，而這種芯片的造價(jià)只是國(guó)外的1/3，精密度可以超過(guò)99%，比國(guó)外高出好幾個(gè)百分點(diǎn)。

　　●2006年7月，中國(guó)科學(xué)院力學(xué)研究所國(guó)家微重力實(shí)驗(yàn)室靳剛課題組在中科院知識(shí)創(chuàng)新工程和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助下，主持研究的“蛋白質(zhì)芯片生物傳感器系統(tǒng)”實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室樣機(jī)，目前已實(shí)現(xiàn)乙肝五項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)檢測(cè)、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、微量抗原抗體檢測(cè)、SARS抗體藥物鑒定、病毒檢測(cè)及急性心肌梗死診斷標(biāo)志物檢測(cè)等多項(xiàng)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)。全程只需40分鐘，采血只需幾十微升血液。該項(xiàng)研究成果有望為中國(guó)的生物芯片技術(shù)開(kāi)辟新的途徑。

　　●2006年，由浙江大學(xué)方肇倫院士領(lǐng)銜國(guó)內(nèi)10家高校、科研單位共同打造的芯片實(shí)驗(yàn)室“微流控生物化學(xué)分析系統(tǒng)”通過(guò)驗(yàn)收，該項(xiàng)研究成果將使中國(guó)醫(yī)療臨床化驗(yàn)發(fā)生革命性變革，徹底改變了中國(guó)在微流控分析領(lǐng)域的落后面貌。

　　●2006年，第四軍醫(yī)大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)系郭國(guó)禎采用輻射生物學(xué)效應(yīng)原理，應(yīng)用Mpmbe軟件設(shè)計(jì)探針篩選參與輻射生物學(xué)效應(yīng)基因，成功研制出一款由143個(gè)基因組成的電離輻射相關(guān)低密度寡核苷酸基因芯片，該芯片為檢測(cè)不同輻射敏感性腫瘤細(xì)胞的差異表達(dá)基因提供了一個(gè)新的技術(shù)平臺(tái)。

　　●2006年03月西安交通大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科何謙博士等成功研發(fā)出丙型肝炎病毒（HCV）不同片段抗體蛋白芯片檢測(cè)新技術(shù)。該技術(shù)的問(wèn)世，為丙型肝炎患者的確診、獻(xiàn)血人員的篩選及治療藥物的研發(fā)等，提供了先進(jìn)的檢測(cè)手段。

　　●此外，美國(guó)斯坦福大學(xué)華裔科學(xué)家王善祥及其研究團(tuán)隊(duì)利用磁納米技術(shù)有望取代通常采用的熒光探測(cè)癌蛋白技術(shù)，更快更方便地獲得檢測(cè)結(jié)果；中國(guó)臺(tái)北榮民總醫(yī)院和賽亞基因科技共同研發(fā)生物芯片，可快速找出遺傳疾病的異常基因，將可成為家族篩檢的利器。

　　存在的問(wèn)題

　　對(duì)于中國(guó)生物芯片工業(yè)來(lái)講。關(guān)鍵問(wèn)題有3個(gè)：

　　（1）制作技術(shù)：芯片制作技術(shù)原理并不復(fù)雜，就制作涉及的每項(xiàng)技術(shù)而言，中國(guó)已具有實(shí)際能力，中國(guó)發(fā)展生物芯片的難點(diǎn)是如何實(shí)現(xiàn)各種相關(guān)技術(shù)的整合集成。

　　（2）基因、蛋白質(zhì)等前沿研究：除去制作技術(shù)外，關(guān)鍵就是芯片上放置的基因和蛋白質(zhì)等物質(zhì)了。如果制作用于檢測(cè)核苷酸多態(tài)性以診斷某種遺傳病，或者用于基因測(cè)序，那么芯片探針上一般放置的是有8個(gè)堿基的寡核苷酸片段，基因芯片和蛋白質(zhì)芯片則相應(yīng)放置的是基因標(biāo)志性片段EST（表達(dá)序列標(biāo)簽）、全長(zhǎng)基因或蛋白質(zhì)。因此制作生物芯片首先要解決的是DNA探針、基因以及蛋白質(zhì)的盡可能全面和快速地收集問(wèn)題。

　　（3）專(zhuān)利和產(chǎn)權(quán)：以生物芯片技術(shù)為核心的各相關(guān)產(chǎn)業(yè)正在全球崛起，一個(gè)不容忽視的問(wèn)題就是專(zhuān)利和產(chǎn)權(quán)的問(wèn)題。專(zhuān)家指出世界工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家已開(kāi)始有計(jì)劃、大投入、爭(zhēng)先恐后地對(duì)該領(lǐng)域知識(shí)產(chǎn)權(quán)進(jìn)行跑馬圈地式的保護(hù)。中國(guó)國(guó)家工程研究中心主任程京教授說(shuō)：“就生物芯片領(lǐng)域而言，目前全世界都在‘跑馬圈地’，專(zhuān)利和自主產(chǎn)權(quán)比什么都重要。我們不能再像計(jì)算機(jī)芯片那樣受制于人。”現(xiàn)在，科學(xué)家、企業(yè)家和金融界已經(jīng)聯(lián)起手來(lái)，組成了結(jié)構(gòu)上更為合理、運(yùn)作上更具可操作性的商業(yè)運(yùn)行構(gòu)架，通過(guò)全球定位布局，建立產(chǎn)權(quán)結(jié)構(gòu)清晰的公司．為生物芯片在中國(guó)的產(chǎn)業(yè)化奠定良好基礎(chǔ)。

　　分類(lèi)

　　生物芯片雖然只有10多年的歷史，但包含的種類(lèi)較多，分類(lèi)方式和種類(lèi)也沒(méi)有完全的統(tǒng)一。

　　根據(jù)用途分類(lèi)

　　（1）生物電子芯片：用于生物計(jì)算機(jī)等生物電子產(chǎn)品的制造。

　　（2）生物分析芯片：用于各種生物大分子、細(xì)胞、組織的操作以及生物化學(xué)反應(yīng)的檢測(cè)。

　　前一類(lèi)目前在技術(shù)和應(yīng)用上很不成熟，一般情況下所指的生物芯片主要為生物分析芯片。

　　根據(jù)作用方式分類(lèi)

　　（1）主動(dòng)式芯片：是指把生物實(shí)驗(yàn)中的樣本處理純化、反應(yīng)標(biāo)記及檢測(cè)等多個(gè)實(shí)驗(yàn)步驟集成，通過(guò)一步反應(yīng)就可主動(dòng)完成。其特點(diǎn)是快速、操作簡(jiǎn)單，因此有人又將它稱(chēng)為功能生物芯片。主要包括微流體芯片（microftuidic chip）和縮微芯片實(shí)驗(yàn)室（lab on chip，也叫“芯片實(shí)驗(yàn)室”，是生物芯片技術(shù)的高境界）。

　　（2）被動(dòng)式芯片：即各種微陣列芯片，是指把生物實(shí)驗(yàn)中的多個(gè)實(shí)驗(yàn)集成，但操作步驟不變。其特點(diǎn)是高度的并行性，目前的大部分芯片屬于此類(lèi)。由于這類(lèi)芯片主要是獲得大量的生物大分子信息，最終通過(guò)生物信息學(xué)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，因此這類(lèi)芯片又稱(chēng)為信息生物芯片。包括基因芯片、蛋白芯片、細(xì)胞芯片和組織芯片。

　　根據(jù)固定在載體上的物質(zhì)成分分類(lèi)

　　（1）基因芯片（gene chip）：又稱(chēng)DNA芯片（DNA chip）或DNA微陣列（DNA microarray），是將cDNA或寡核苷酸按微陣列方式固定在微型載體上制成。

　　（2）蛋白質(zhì)芯片（protein chip或protein microarray）：是將蛋白質(zhì)或抗原等一些非核酸生命物質(zhì)按微陣列方式固定在微型載體上獲得。

　　（3）細(xì)胞芯片（cell chip）：是將細(xì)胞按照特定的方式固定在載體上，用來(lái)檢測(cè)細(xì)胞間相互影響或相互作用。

　　（4）組織芯片（tissue chip）：是將組織切片等按照特定的方式固定在載體上，用來(lái)進(jìn)行免疫組織化學(xué)等組織內(nèi)成分差異研究。

　　芯片實(shí)驗(yàn)室　　（5）其他：如芯片實(shí)驗(yàn)室（Lab on chip），用于生命物質(zhì)的分離、檢測(cè)的微型化芯片。現(xiàn)在，已經(jīng)有不少的研究人員試圖將整個(gè)生化檢測(cè)分析過(guò)程縮微到芯片上，形成所謂的“芯片實(shí)驗(yàn)室”（Lab on chip）。芯片實(shí)驗(yàn)室是生物芯片技術(shù)發(fā)展的最終目標(biāo)。它將樣品的制備、生化反應(yīng)到檢測(cè)分析的整個(gè)過(guò)程集約化形成微型分析系統(tǒng)。由加熱器、微泵、微閥、微流量控制器、微電極、電子化學(xué)和電子發(fā)光探測(cè)器等組成的芯片實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)問(wèn)世，并出現(xiàn)了將生化反應(yīng)、樣品制備、檢測(cè)和分析等部分集成的芯片）。“芯片實(shí)驗(yàn)室”可以完成諸如樣品制備、試劑輸送、生化反應(yīng)、結(jié)果檢測(cè)、信息處理和傳遞等一系列復(fù)雜工作。這些微型集成化分析系統(tǒng)攜帶方便，可用于緊急場(chǎng)合、野外操作甚至放在航天器上。例如可以將樣品的制備和PCR擴(kuò)增反應(yīng)同時(shí)完成于一塊小小的芯片之上。再如Gene Logic公司設(shè)計(jì)制造的生物芯片可以從待檢樣品中分離出DNA或RNA，并對(duì)其進(jìn)行熒光標(biāo)記，然后當(dāng)樣品流過(guò)固定于柵欄狀微通道內(nèi)的寡核苷酸探針時(shí)便可捕獲與之互補(bǔ)的靶核酸序列。應(yīng)用其自己開(kāi)發(fā)的檢測(cè)設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)對(duì)雜交結(jié)果的檢測(cè)與分析。這種芯片由于寡核苷酸探針具有較大的吸附表面積，所以可以靈敏地檢測(cè)到稀有基因的變化。同時(shí)，由于該芯片設(shè)計(jì)的微通道具有濃縮和富集作用，所以可以加速雜交反應(yīng)，縮短測(cè)試時(shí)間，從而降低了測(cè)試成本。

　　主要特點(diǎn)

　　高通量

　　微型化

　　自動(dòng)化

　　載體材料及要求

　　作為載體必須是固體片狀或者膜、表面帶有活性基因，以便于連接并有效固定各種生物分子。目前制備芯片的固相材料有玻片、硅片、金屬片、尼龍膜等。目前較為常用的支持材料是玻片，因?yàn)椴Ｆm合多種合成方法，而且在制備芯片前對(duì)玻片的預(yù)處理也相對(duì)簡(jiǎn)單易行。

　　載體種類(lèi)

　　玻璃片、PVDF膜、聚丙烯酰氨凝膠、聚苯乙烯微珠、磁性微珠。

　　點(diǎn)樣機(jī)

　　生物樣品的制備

　　分離純化、壙增、獲取其中的蛋白質(zhì)或DNA、RNA并用熒光標(biāo)記， 才能與芯片進(jìn)行反應(yīng)。用DNA芯片做表達(dá)譜研究時(shí)，通常是將樣品先抽提MRNA，然后反轉(zhuǎn)錄成CDNA。同時(shí)摻入帶熒光標(biāo)記的dCTP或dUTP。

　　芯片制備方法

　　包括原位合成和預(yù)合成后點(diǎn)樣。

　　原位合成：適用于寡核苷酸，通過(guò)光引導(dǎo)蝕刻技術(shù)。已有P53、P450，BRCAI/BRCA2 等基因突變的基因芯片。

　　預(yù)合成后點(diǎn)樣：是將提取或合成好的多肽、蛋白、寡核苷酸、cDNA、基因組DAN等通過(guò)特定的高速點(diǎn)樣機(jī)器人直接點(diǎn)在芯片上。該技術(shù)優(yōu)點(diǎn)在于相對(duì)簡(jiǎn)易低廉，被國(guó)內(nèi)外廣泛使用。

　　接觸式點(diǎn)樣：是指打印針從多孔板取出樣品后直接打印在芯片上。打印時(shí)針頭與芯片接觸。優(yōu)點(diǎn)是探針密度高，通常一平方厘米可打印2500個(gè)探針。缺點(diǎn)是定量準(zhǔn)確性及重現(xiàn)性不太好。

　　非接觸式點(diǎn)樣：針頭與芯片保持一定距離。優(yōu)點(diǎn)是定量準(zhǔn)確重現(xiàn)性好，缺點(diǎn)是噴印的斑點(diǎn)大，密度低。通常一平方厘米只有400點(diǎn)。但是日本佳能公司 能把噴印點(diǎn)直徑大小由150-100μm降到30-25μm。可將哺乳動(dòng)物整個(gè)基因組DNA點(diǎn)陣于一張芯片上成為可能。

　　使用壽命

　　按照美國(guó)生物芯片制備標(biāo)準(zhǔn)，使用壽命約為10-15年。

　　應(yīng)用領(lǐng)域

　　最大用途在于疾病檢測(cè)

　　基因表達(dá)水平的檢測(cè)

　　用基因芯片進(jìn)行的表達(dá)水平檢測(cè)可自動(dòng)、快速地檢測(cè)出成千上萬(wàn)個(gè)基因的表達(dá)情況。謝納（M.Schena） 等用人外周血淋巴細(xì)胞的cDNA文庫(kù)構(gòu)建一個(gè)代表1046個(gè)基因的cDNA微陣列，來(lái)檢測(cè)體外培養(yǎng)的T細(xì)胞對(duì)熱休克反應(yīng)后不同基因表達(dá)的差異，發(fā)現(xiàn)有5個(gè)基因在處理后存在非常明顯的高表達(dá)，11個(gè)基因中度表達(dá)增加和6個(gè)基因表達(dá)明顯抑制。該結(jié)果還用熒光素交換標(biāo)記對(duì)照和處理組及RNA印跡方法證實(shí)。在HGP完成之后，用于檢測(cè)在不同生理、病理?xiàng)l件下的人類(lèi)所有基因表達(dá)變化的基因組芯片為期不遠(yuǎn)了。

　　基因診斷

　　從正常人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出標(biāo)準(zhǔn)圖譜。從病人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出病變圖譜。通過(guò)比較、分析這兩種圖譜，就可以得出病變的DNA信息。這種基因芯片診斷技術(shù)以其快速、高效、敏感、經(jīng)濟(jì)、平行化、自動(dòng)化等特點(diǎn)，將成為一項(xiàng)現(xiàn)代化診斷新技術(shù)。例如Affymetrix公司，把p53基因全長(zhǎng)序列和已知突變的探針集成在芯片上，制成p53基因芯片，將在癌癥早期診斷中發(fā)揮作用。又如，Heller等構(gòu)建了96個(gè)基因的cDNA微陣，用于檢測(cè)分析風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）相關(guān)的基因，以探討DNA芯片在感染性疾病診斷方面的應(yīng)用。

　　藥物篩選

　　利用基因芯片分析用藥前后機(jī)體的不同組織、器官基因表達(dá)的差異。如果再cDNA表達(dá)文庫(kù)得到的肽庫(kù)制作肽芯片，則可以從眾多的藥物成分中篩選到起作用的部分物質(zhì)。還有，利用RNA、單鏈DNA有很大的柔性，能形成復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，更有利與靶分子相結(jié)合，可將核酸庫(kù)中的RNA或單鏈DNA固定在芯片上，然后與靶蛋白孵育，形成蛋白質(zhì)-RNA或蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物，可以篩選特異的藥物蛋白或核酸，因此芯片技術(shù)和RNA庫(kù)的結(jié)合在藥物篩選中將得到廣泛應(yīng)用。在尋找HIV藥物中，Jellis等用組合化學(xué)合成及DNA芯片技術(shù)篩選了654536種硫代磷酸八聚核苷酸，并從中確定了具有XXG4XX樣結(jié)構(gòu)的抑制物，實(shí)驗(yàn)表明，這種篩選物對(duì)HIV感染細(xì)胞有明顯阻斷作用。生物芯片技術(shù)使得藥物篩選，靶基因鑒別和新藥測(cè)試的速度大大提高，成本大大降低。

　　個(gè)體化醫(yī)療

　　臨床上，同樣藥物的劑量對(duì)病人甲有效可能對(duì)病人乙不起作用，而對(duì)病人丙則可能有副作用。在藥物療效與副作用方面，病人的反應(yīng)差異很大。這主要是由于病人遺傳學(xué)上存在差異（單核苷酸多態(tài)性，SNP），導(dǎo)致對(duì)藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。如果利用基因芯片技術(shù)對(duì)患者先進(jìn)行診斷，再開(kāi)處方，就可對(duì)病人實(shí)施個(gè)體優(yōu)化治療。另一方面，在治療中，很多同種疾病的具體病因是因人而異的，用藥也應(yīng)因人而異。例如乙肝有較多亞型，HBV基因的多個(gè)位點(diǎn)如S、P及C基因區(qū)易發(fā)生變異。若用乙肝病毒基因多態(tài)性檢測(cè)芯片每隔一段時(shí)間就檢測(cè)一次，這對(duì)指導(dǎo)用藥防止乙肝病毒耐藥性很有意義。

　　測(cè)序

　　基因芯片利用固定探針與樣品進(jìn)行分子雜交產(chǎn)生的雜交圖譜而排列出待測(cè)樣品的序列，這種測(cè)定方法快速而具有十分誘人的前景。研究人員用含135000個(gè)寡核苷酸探針的陣列測(cè)定了全長(zhǎng)為16.6kb的人線(xiàn)粒體基因組序列，準(zhǔn)確率達(dá)99%。用含有48000個(gè)寡核苷酸的高密度微陣列分析了黑猩猩和人BRCA1基因序列差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在外顯子約3.4kb長(zhǎng)度范圍內(nèi)的核酸序列同源性在98.2%到83.5%之間，提示了二者在進(jìn)化上的高度相似性。

　　生物信息學(xué)研究

　　人類(lèi)基因組計(jì)劃是人類(lèi)為了認(rèn)識(shí)自己而進(jìn)行的一項(xiàng)偉大而影響深遠(yuǎn)的研究計(jì)劃。目前的問(wèn)題是面對(duì)大量的基因或基因片斷序列如何研究其功能，只有知道其功能才能真正體現(xiàn)HGP計(jì)劃的價(jià)值--破譯人類(lèi)基因這部天書(shū)。后基因組計(jì)劃、蛋白組計(jì)劃、疾病基因組計(jì)劃等概念就是為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)而提出的。生物信息學(xué)將在其中扮演至關(guān)重要的角色。生物芯片技術(shù)就是為實(shí)現(xiàn)這一環(huán)節(jié)而建立的，使對(duì)個(gè)體生物信息進(jìn)行高速、并行采集和分析成為可能，必將成為未來(lái)生物信息學(xué)研究中的一個(gè)重要信息采集和處理平臺(tái)，成為基因組信息學(xué)研究的主要技術(shù)支撐。生物芯片作為生物信息學(xué)的主要技術(shù)支撐和操作平臺(tái)，其廣闊的發(fā)展空間就不言而喻。

　　在實(shí)際應(yīng)用方面，生物芯片技術(shù)可廣泛應(yīng)用于疾病診斷和治療、藥物基因組圖譜、藥物篩選、中藥物種鑒定、農(nóng)作物的優(yōu)育優(yōu)選、司法鑒定、食品衛(wèi)生監(jiān)督、環(huán)境檢測(cè)、國(guó)防等許多領(lǐng)域。它將為人類(lèi)認(rèn)識(shí)生命的起源、遺傳、發(fā)育與進(jìn)化、為人類(lèi)疾病的診斷、治療和防治開(kāi)辟全新的途徑，為生物大分子的全新設(shè)計(jì)和藥物開(kāi)發(fā)中先導(dǎo)化合物的快速篩選和藥物基因組學(xué)研究提供技術(shù)支撐平臺(tái)，這從中國(guó)99年3月國(guó)家科學(xué)技術(shù)部剛起草的《醫(yī)藥生物技術(shù)“十五”及2015年規(guī)劃》中便可見(jiàn)一斑：規(guī)劃所列十五個(gè)關(guān)鍵技術(shù)項(xiàng)目中，就有八個(gè)項(xiàng)目（基因組學(xué)技術(shù)、重大疾病相關(guān)基因的分離和功能研究、基因藥物工程、基因治療技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)、組合生物合成技術(shù)、新型診斷技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物芯片技術(shù)）要使用生物芯片。生物芯片技術(shù)被單列作為一個(gè)專(zhuān)門(mén)項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)劃。總之，生物芯片技術(shù)在醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)、藥業(yè)、農(nóng)業(yè)、環(huán)境科學(xué)等凡與生命活動(dòng)有關(guān)的領(lǐng)域中均具有重大的應(yīng)用前景。