為實現腫瘤的精準診療，開發腫瘤微環境（TME）刺激響應性成像診斷和藥物遞送的智能納米藥物至關重要。然而，由于腫瘤部位復雜的生理和病理障礙，實現納米藥物的高效腫瘤遞送仍然面臨著巨大挑戰。因此，在開發新型智能診療納米平臺時，需要考慮多種障礙，主要包括免疫清除、網狀內皮系統（RES）引起的滯留效應、高間質液壓力、血管滲漏和淋巴引流不良等。

為了克服免疫和RES器官清除，由于癌細胞膜（CCM）上存在免疫片段、抗原和膜錨蛋白，多種CCM包裹的仿生納米平臺被賦予了免疫逃逸和同源腫瘤靶向能力。為了實現精準的成像診斷、有效的腫瘤給藥和降低全身毒副作用，設計TME（酸性pH、過量谷胱甘肽（GSH）等）刺激響應性釋放藥物的智能納米藥物尤為關鍵。

對于納米藥物的開發來說，傳統合成方法存在諸多缺陷，在重復性制備相同理化性質和足夠數量的高質量納米平臺方面顯得力不從心。特別是不同批次的納米平臺差異較大，這嚴重阻礙了其臨床轉化應用。

相比之下，微流控技術能夠通過在微米尺度空間操控微流體進行反應，可以精確控制納米平臺的合成過程，包括成核、生長和聚集。微流控作為一種很有前途的技術，具有試劑損耗低、可控制備和一步合成等特點，在合成高質量納米平臺方面具有相當的優勢，能極大助力納米藥物的臨床轉化。

為了制備高質量的納米平臺，用于克服TME的生理屏障，實現納米藥物的高效靶向遞送、腫瘤微環境響應的藥物釋放、動態磁共振成像和腫瘤的聯合治療，東華大學史向陽教授團隊基于微流控技術開發了CCM包覆的負載順鉑的聚多巴胺超小氧化鐵納米團簇（FDPC NCs）用于腫瘤微環境刺激響應的動態磁共振成像導引的腫瘤聯合治療（圖1）。

研究團隊首先利用含有二硫鍵的胱胺（Cys）將超小鐵（Fe?O?）交聯，得到GSH響應的Fe?O?納米團簇（Fe?O? NCs）。隨后以Fe?O? NCs、多巴胺鹽酸鹽（DA）、順鉑和CCM為原料，基于微流控方法合成了尺寸均一的FDPC NCs。

為了比較，研究團隊通過傳統的濕化學法制備了FDPC NCs的類似物（NFDPC NCs）。對比發現，FDPC NCs展現出更好的尺寸均一性、膠體穩定性和TME響應藥物釋放性能。同時，FDPC NCs還具有良好的光熱性能、GSH觸發的動態T?/T? MR成像性能和羥基自由基（·OH）生成能力。

圖1 （A）FDPC的微流控制備；（B）NFDPC的非微流控制備；（C）用于動態T?/T? MR成像導引的腫瘤光熱-化學-化學動力學三模態聯合治療的示意圖。 研究結果表明，相比于NFDPC NCs，由于良好的尺寸均一性，FDPC NCs的癌細胞攝取量更高，從而抗腫瘤效果更明顯。

一方面，在近紅外光照下，由于光熱治療-化療-化學動力學治療聯合治療的優勢，FDPC NCs表現出良好的抗腫瘤活性；另一方面，由于TME響應的特異性藥物釋放，FDPC NCs對正常L929細胞的毒副作用幾乎可以忽略。同時，FDPC NCs具有良好的TME調控能力（圖2），一方面，二硫鍵的斷裂能夠消耗癌細胞內的GSH，降低癌細胞的抗氧化能力，有助于使癌細胞對藥物和活性氧（ROS）敏感；另一方面通過超小鐵介導的芬頓反應生成ROS，進一步消耗GSH和促進脂質過氧化物的積累，誘導癌細胞凋亡。

圖2 （A）不同材料處理的細胞活力檢測結果；（B）不同方式處理后細胞內GSH水平變化情況；（C-D）不同方式處理后細胞內ROS水平變化情況。 隨后，研究團隊研究了FDPC NCs在小鼠乳腺癌4T1皮下瘤模型中的動態T2/T1 MR成像性能以及熱成像性能。

結果表明，該材料能夠在腫瘤部位聚集，并且具有良好的動態T?/T? MR成像和熱成像效果（圖3）。抗腫瘤活性結果表明，在近紅外光照下，FDPC NCs處理的小鼠腫瘤體積最小，相應的腫瘤切片中凋亡和壞死的癌細胞最多，即表現出最強的腫瘤抑制效果。

從治療過程中小鼠體重變化和治療結束后小鼠主要臟器的HE切片中，可以發現FDPC NCs的毒副作用幾乎可以忽略，而單獨化療藥順鉑則表現出較強的毒副作用。另外，從肝臟的HE切片中可以觀察到，FDPC NCs的治療明顯抑制了4T1癌細胞的肝轉移（圖4）。

圖3 （A）尾靜脈注射不同材料后小鼠體內動態T?/T? MR成像；（B-C）尾靜脈注射不同材料后腫瘤部位T?和T? MR信噪比；（D-E）尾靜脈注射不同材料后小鼠體內熱成像及對應腫瘤部位溫度變化。

圖4 （A）小鼠體內治療過程示意圖；（B-C）治療14天內小鼠腫瘤體積及體重變化曲線；（D）治療第14天腫瘤照片；（E）治療第14天腫瘤切片的HE和TUNEL染色結果；（F）治療第14天主要臟器切片的HE染色結果。 簡言之，該研究設計的FDPC納米平臺的主要優勢在于以下幾個方面：

1）與傳統濕化學方法制備的類似物相比，基于微流控的方法制備的FDPC納米平臺具有更好的均一性、膠體穩定性和TME刺激藥物釋放性能；

2）通過二硫鍵的斷裂消耗GSH和基于超小鐵介導的ROS生成，調控腫瘤微環境，降低癌細胞的抗氧化能力，促使癌細胞對藥物和ROS敏感，減少毒副作用；

3）FDPC納米平臺具有良好的同源靶向性能、光熱性能和GSH響應的MR成像性能，可用于靶向腫瘤GSH響應的動態T?/T? MR成像和聯合治療。




審核編輯：劉清