技術創新是第一生產力。

自 2001 年起，《麻省理工科技評論》每年都會進行“十大突破性技術”的評選。

20 年間，許多在當年初露頭角的新興技術如今已被大眾熟知，它們從多個方面深刻改變了人們的生活與認知、重塑了眾多產業領域與賽道。

11 月 4 日，科技之巔·《麻省理工科技評論》“十大突破性技術”二十周年主題峰會在杭州未來科技城拉開帷幕，來自生命科學、能源氣候、人工智能、信息技術、智慧生活等多個領域的學術專家、行業領袖和高校、機構、企業代表齊聚一堂，以探索精神為鏡、以求索態度為引，共話未來新型科技產業發展動向。

此次峰會上，20 余位資深專家圍繞“生命科學的無限可能”、“‘碳’索新生態”、“數智新動能”三個板塊進行了主題演講，分享了他們在各自領域的真知灼見。其中，墨卓生物資深科學家徐云飛在會上以“單細胞多組學解碼生命無限奧秘”為題，介紹了基因測序技術的前世今生，以及基于液滴微流控的單細胞測序技術的發展歷程、研究現狀、應用前景等。

從中國科學技術大學本科畢業之后，徐云飛進入哈佛大學攻讀博士學位，博士期間主要從事表面化學和能源轉化方面的相關研究。截至目前，他已在 Nature Communications、Chemical Society Reviews、Angewandte Chemie International Edition、JACS 等期刊發表論文 12 篇，被引數超過 4100 次。

基因差異是生物多樣性基礎，也是破解“生命天書”關鍵

生物多樣性使得世界繽紛多彩，而基因是生物多樣性的物質基礎。“基因調控生物的多樣性、特異性以及功能與命運。”徐云飛指出。

作為一種線性大分子，基因是由四種化學物質單元——堿基對拼接而成。“類似于四種形狀不同的樂高積木，四種堿基對首尾相連進而拼裝出各種生命形態，無論是物種層面的花鳥魚蟲、飛禽走獸，還是個體層面的高矮胖瘦、男女老少，蕓蕓眾生的遺傳基礎都是基因，基因讓你我它‘和而不同’。”他介紹道。

除了物種與個體層面，在細胞層面基因也存在差異。“比如，同樣是源自一個受精卵，有的細胞發育成干細胞，有的細胞發育成神經元，而有的細胞可能會變成癌細胞。正是基因層面的差異，使得這些細胞本是同根生，命運大不同。”他說。

圖｜基因在物種、個體和細胞層面調控生物多樣性

破解基因這本“生命天書”——對基因進行測序一直是全球科學家們不懈探索的前沿領域之一，在基因測序漫長的發展歷程中曾出現過三次里程碑事件。

第一次是在 1977 年，人類首次掌握測定 ATCG 四種堿基對順序的方法，開發出了第一臺測序儀并用其測定了世界上第一個基因組序列。

第二次是在 1990-2003 年間，隨著“人類基因組計劃”的啟動，人類開始在多個細胞的層面進行個體或組織層面的全基因組測序。

傳統的基因測序方法，是將多個細胞內的基因混在一起進行測序，由于細胞眾多，傳統方法得到的僅僅是一個平均結果。“人體內的兩個細胞之間的基因組差異平均 1 萬個堿基對里大約只有 1 個不同，即對于同一個個體基因差異只有萬分之一。人體總共有將近 30 億個堿基對，萬分之一的差異也就意味著其中大約有 30 萬個堿基對不同。”徐云飛說道，“更為關鍵的是，這 30 萬個存在差異的堿基對決定了兩個細胞之間的功能和命運差別，因此傳統基因測序方法難以精確識別同一個體細胞之間 30 萬個差異堿基對。”他指出。

第三次是在 2009 年，為了解決傳統基因測序不具備單細胞分辨率的問題，單細胞測序技術應運而生，其核心是能夠對單個細胞進行捕獲、標記以及測序。

“將測序分辨率從多細胞平均結果提升到單細胞層面是一項巨大進步，對單個細胞里面的核酸分子進行測序，便可以從生命基本單元的角度去精細地解讀‘生命天書’的全貌，進而能夠對生命科學和精準醫療帶來無限可能。”徐云飛說道。

基因層面解讀生命基本單元，賦能生命科學與精準醫療

單細胞測序技術能夠讓人類從生命基本單元的層面去解讀“生命天書”，為生命科學和精準醫療帶來了更廣闊的想象空間。

在生命科學領域，借助單細胞測序技術可以從基因層面解讀生命基本單元，探索基因如何調控細胞的分裂和分化、命運軌跡以及生老病死。“這就類似于化學家可以從單個原子、分子的層面去研究化學反應一樣，其意義不言而喻。”他說道。

在精準醫療領域，通過單細胞測序技術可以賦能開發精準靶向病變細胞的特效藥物。“比如，腫瘤組織中可能只有 10% 的細胞是癌細胞，其余 90% 的細胞都是正常細胞，用單細胞測序就可以把 10% 的癌細胞篩選出來，進而設計靶向癌細胞而不影響正常細胞的精準特效藥物。”他說道。

圖｜單細胞測序技術的發展歷程（來源：Nature Protocols）

從 2009 年單細胞測序技術初出茅廬，到 2017 年左右較為成熟的商品化產品問世，單細胞測序的通量從最初的手動操作一個細胞，跨越到如今可以自動處理上萬個細胞。“然而，單細胞測序技術從實驗室走向產業化并不是件容易的事情，這是一項跨學科技術積累的過程，涉及微納加工、分子生物學、化學與材料科學、機械工程學、生物信息學等多學科領域的交叉。”徐云飛指出。

單細胞測序技術的核心，是針對單個細胞進行捕獲、標記以及測序，而對單個細胞進行捕獲和標記的核心方法之一是微流控技術。

所謂微流控，是指對于微尺度流體的精確操控，借助內部刻有微米級精度流道的聚合物芯片，能夠快速、穩定、可控地生成數以萬計的微小液滴，并將一個細胞和一個標簽微球封裝在液滴內部。“微小液滴相當于是為細胞提供了一個獨立的反應容器。在液滴內部，分子標簽與細胞內核酸分子互補結合，從而起到為細胞核酸分子增加標簽的作用。”徐云飛解釋道。

有了分子標簽，在測序數據分析時便可通過這些特異性分子標簽追溯每一段核酸分子來源于哪一個細胞，進而可以得到具有單細胞分辨率的基因測序數據結果。

“液滴微流控方法單細胞測序的核心，是利用微小液滴捕獲和標記單個細胞，通過分子標簽來溯源每一段基因來源于哪一個細胞，如此一來就能夠得到來自某一個細胞所有的基因信息。”徐云飛總結說。

師從微流控技術泰斗，創辦公司回國進行產業化落地

2015 年，哈佛大學 David Weitz 教授在 Cell 上先后發表了兩篇研究論文揭示了基于液滴微流控的單細胞測序技術。他是液滴微流控領域奠基人之一，同時也是將液滴微流控技術應用于高通量單細胞測序的技術發明人。

“墨卓生物的兩位創始人裴顥和鄭文山都是 David Weitz 教授的博士生。在導師大力支持下，他們對液滴微流控技術進行了進一步創新，并計劃在中國進行產業化落地探索。”徐云飛介紹說，“2018 年，他們聯合校友劉寒博士在哈佛大學校園里創辦了墨卓生物，隨后完成了技術路線驗證。2020 年，他們三人回國并將墨卓生物落地浙江。”

兩年的時間，墨卓生物完成了從海外創立到扎根中國。立足國內后，又經過兩年打磨，墨卓生物于今年 4 月發布了旗下首款產品——MobiNova 高通量單細胞多組學測序解決方案，提供包括建庫系統（儀器）、芯片、試劑、軟件在內的端到端解決方案，能夠覆蓋全流程實驗需求。

圖｜墨卓生物 MobiNova 高通量單細胞多組學測序解決方案（來源：公司宣傳資料）

“這套系統提供了包含儀器、芯片、試劑、軟件等在內的一站式單細胞測序解決方案，具有價格、速度和技術三方面的優勢。”徐云飛介紹道，“在價格和速度方面，墨卓生物通過技術創新、國產替代以及供應鏈結構優化，實現在不犧牲性能的前提下用戶端成本的顯著降低。同時，該產品能夠在6分鐘內完成細胞內核酸分子的捕獲和標記，有效降低不穩定的核酸分子隨時間推移而降解的風險。”他補充道。

“技術方面，墨卓生物在多項核心技術上進行了獨家創新，自主研發了細胞和試劑“分區”設計、細胞和微球包裹高速流道，以及 ?Lightcut 光激發分離三大創新技術。”他介紹說。比如，該微流控芯片可以將細胞和試劑分開導入芯片，在增多一個流道變量的基礎上實現高效微流控，從而降低試劑對細胞的應激干擾，同時實現可高達70% 的細胞捕獲率。此外，墨卓生物獨家開發光激發分離分子標簽微球，可以通過紫外光照來高效釋放分子標簽微球表面的分子標簽，避免微球溶解產物對后續反應體系造成影響。

更為關鍵的一點，墨卓生物擁有完整的自主知識產權，整個系統全都可以在公司內部進行研發和迭代，因此能夠通過不斷地打磨產品，從而實現更高的性能參數指標，與國際主流產品質量平齊乃至超越。

就現階段而言，限制單細胞測序技術廣泛應用的瓶頸之一是價格過于昂貴，市場對于“降本”的需求非常強烈。“綜合價格、速度和技術三方面的突破，相較于國際主流產品，我們開發的 MobiNova 高通量單細胞多組學測序解決方案是更具高性價比的產品。”他說道。

對于未來的企業發展規劃，徐云飛指出，“旗下首款產品的推出僅僅是墨卓生物千里之行的第一步，未來我們將會基于“T”字型發展戰略布局多組學產品線，橫向拓展產品、縱向深耕技術。”

接下來，墨卓生物未來將陸續發布針對 RNA、DNA、蛋白質、代謝物等多種生物大分子的多組學產品線，比如針對表觀遺傳的單細胞測序產品，以及能夠反映細胞位置信息的空間組產品。“樣本方面，從新鮮樣本拓展到 FFPE 回溯性樣本、從動植物細胞樣本拓展到微生物樣本。另外，還將持續性優化從樣本處理，到上機試驗，再到數據分析的一站式解決方案。”他介紹道。

同時，墨卓生物將在芯片、試劑、微球、軟件、方法學等底層技術方面進行突破創新，在多個領域進一步地去探索應用突破，如臨床檢測、新藥研制、數據庫開發、AI 助力單細胞測序等領域，深入挖掘用戶需求，以此來反向開發和優化產品以便解決更多尚未被滿足的臨床需求。“此外，還將圍繞單細胞測序開發高質量的‘中國方案’，在性能和國外產品齊平乃至超越的前提下實現整體解決方案價格的大幅降低。”他補充說。

在全球層面，單細胞測序仍然是一個相對比較新興的技術，而這也恰是中國可能在國際生物技術和應用領域進行彎道超車的一個潛在賽道。放眼國內，單細胞測序產業鏈非常龐大，而墨卓生物在產業鏈中所扮演的角色是產品開發和優化。“未來，希望能在基因測序的‘單細胞’時代潮頭，借助高通量單細胞多組學測序技術，與產業上下游攜手合作，共同構建中國單細胞測序產業新生態，用生命科學服務人類健康。”徐云飛總結說。

審核編輯 ：李倩