哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)由各種類型的神經(jīng)元組成。要想了解神經(jīng)回路活動和大腦功能之間的聯(lián)系，需同時記錄和操控大腦中特定類型神經(jīng)元活動。在過去幾年中，人們開發(fā)了各種集成記錄和刺激單元的多功能神經(jīng)探針。該神經(jīng)探針提供了一個強大的平臺，可同時監(jiān)測神經(jīng)元的活動及其對控制良好的刺激的反應(yīng)。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近日，國家納米科學(xué)技術(shù)中心中國科學(xué)院納米生物效應(yīng)與安全性重點實驗室的王晉芬、方英、李紅變?nèi)谎芯繂T在Microsystems & Nanoengineering期刊上發(fā)表了題為“Recent developments in multifunctional neural probes for simultaneous neural recording and modulation”的綜述論文，概述了多功能神經(jīng)探針的最新發(fā)展，多動能探針允許通過不同的方式（包括化學(xué)、電和光學(xué)刺激）同時記錄和調(diào)節(jié)神經(jīng)活動。研究人員重點關(guān)注了多功能神經(jīng)探針的材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計，以及它們與神經(jīng)組織的接口。最后，他們討論了多功能神經(jīng)探針的前景及存在的挑戰(zhàn)。

同時進行神經(jīng)記錄和化學(xué)傳遞的多功能探針

神經(jīng)調(diào)節(jié)劑給藥在醫(yī)學(xué)上被廣泛用于調(diào)節(jié)神經(jīng)活動和治療神經(jīng)疾病。然而，該技術(shù)不能記錄神經(jīng)活動對神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)，因此缺乏體現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)劑作用的能力。為了解決上述問題，研究人員將藥物遞送系統(tǒng)與記錄電極集成，實現(xiàn)同時遞送神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和監(jiān)測神經(jīng)活動。

最初的工作是將微流控通道整合到神經(jīng)探針中，以將神經(jīng)調(diào)節(jié)劑局部遞送到目標(biāo)大腦區(qū)域。例如，Shin等人通過將3入口聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控器件與硅基神經(jīng)探針集成，開發(fā)了一種多功能神經(jīng)探針（圖1a）。為了實現(xiàn)來自不同入口的藥物的快速混合，他們在微流控器件中加入了交錯的人字形混合器，用于將多種藥物混合并遞送到大腦。該多功能探針允許實時記錄神經(jīng)活動對神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)。

圖1：化學(xué)傳遞的神經(jīng)調(diào)節(jié)活動

用于神經(jīng)記錄和電刺激的多功能神經(jīng)探針

電極的刺激效率由其電荷注入容量（CIC）決定，CIC是可注入腦組織而不會在刺激電極表面引起任何不可逆化學(xué)反應(yīng)的電荷量。此外，贗電容導(dǎo)電聚合物，如聚吡咯（PPy）和EDOT（3,4-乙烯二氧噻吩單體）聚合物（PEDOT），也被用作涂層，以改善刺激電極的電荷注入容量（圖2a）。

引入這些粗糙層可以增加刺激電極的有效表面積，從而提高刺激電極的CIC。改善CIC的另一種策略是通過刺激電極的結(jié)構(gòu)工程。例如，已經(jīng)開發(fā)的由碳納米管（CNT）、碳納米纖維和多孔鉑（Pt）納米棒陣列組成的刺激電極，與平面電極相比，表現(xiàn)出更高的刺激效率（圖2b）。

此外，研究人員還開發(fā)了用于電刺激的纖維電極，如石墨烯纖維和碳納米管纖維。這些纖維上的大量納米褶皺可顯著增加其有效表面積，從而提高刺激效率。此外，基于纖維刺激電極的小型橫截面積也減少了對腦組織的創(chuàng)傷性植入損傷。

圖2：提高電荷注入容量（CIC）的涂層和結(jié)構(gòu)化刺激微電極示例

同時進行神經(jīng)記錄和光學(xué)調(diào)制的多功能神經(jīng)探針

光遺傳學(xué)可以在行為動物的特定類型細(xì)胞中實現(xiàn)毫秒級神經(jīng)調(diào)節(jié)，并極大促進了研究人員對神經(jīng)回路功能的認(rèn)知。在光遺傳學(xué)中，編碼光激活離子通道/泵的基因，即視蛋白，在特定類型的細(xì)胞中表達。當(dāng)吸收合適波長的光時，這些離子通道/泵打開，并允許鈉離子（Na?）或氯離子（Cl?）流入，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化（激活）或超極化（沉默）。

該綜述討論了用于電生理記錄和光遺傳學(xué)調(diào)制的多功能神經(jīng)接口，同時討論了基于深度電極的記錄/光調(diào)制接口與各種光傳輸單元，包括光纖、LED、上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNP）和熱拉伸纖維。

圖3：用于光遺傳刺激的透明皮質(zhì)電描記術(shù)（ECoG）電極示例

圖4：使用光纖和MicroLED的光調(diào)制/記錄接口示例

基于光纖的多功能神經(jīng)探針

多功能光纖探針已被證明可用于低侵入性神經(jīng)活動記錄和調(diào)節(jié)。例如，Canales等人通過熱拉伸工藝開發(fā)了一種全聚合物纖維探針，用于結(jié)合光學(xué)刺激、藥物遞送和神經(jīng)記錄。多功能光纖由聚碳酸酯（PC）波導(dǎo)、環(huán)烯烴共聚物光限制層、額外的聚碳酸酯封裝層和導(dǎo)電聚乙烯記錄電極組成（圖5a）。

聚碳酸酯波導(dǎo)被導(dǎo)電聚乙烯記錄電極和用于藥物遞送的微流控通道包圍。由于其小截面，多功能纖維探針引起腦組織的炎癥反應(yīng)較小，并允許對自由活動的轉(zhuǎn)基因小鼠進行為期超2個月的光遺傳學(xué)刺激/電記錄。

圖5：基于光纖的多功能神經(jīng)接口示例

總之，多功能神經(jīng)探針極大地促進了人們對大腦功能的認(rèn)識。本文綜述了具有不同神經(jīng)調(diào)節(jié)方式的多功能神經(jīng)探針的研究進展，包括化學(xué)刺激、電刺激和光遺傳學(xué)刺激。盡管在多功能神經(jīng)探針方面取得了實質(zhì)性進展，但仍有巨大挑戰(zhàn)亟需解決，包括：

（i）現(xiàn)代多功能神經(jīng)探頭主要由具有相對較大體積的剛性刺激單元（例如微流控和光纖）組成。刺激單元的剛性和大體積會導(dǎo)致大腦組織損傷和炎癥反應(yīng)加劇，這限制了這些多功能探針在漫長研究中的使用。因此，開發(fā)機械順應(yīng)性和微型多功能神經(jīng)探針是當(dāng)務(wù)之急，該類探針可用于長期穩(wěn)定的神經(jīng)記錄和調(diào)制。

（ii）現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)制技術(shù)在單神經(jīng)元分辨率下實現(xiàn)類型特異性調(diào)制仍然具有挑戰(zhàn)性。例如，光遺傳調(diào)制和化學(xué)調(diào)制可以實現(xiàn)細(xì)胞特異性調(diào)制，但由于光傳播或化學(xué)擴散，空間分辨率受到限制。因此，開發(fā)具有高時空分辨率和細(xì)胞特異性的新型神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)是非常有意義的，尤其是對于神經(jīng)回路機制的研究。

（iii）神經(jīng)調(diào)節(jié)，包括電刺激和光刺激，可導(dǎo)致神經(jīng)元周圍微環(huán)境的變化，包括溫度和pH值。因此，需要將多功能神經(jīng)探針與其它功能集成，如溫度監(jiān)測器和pH傳感器。

解決這些挑戰(zhàn)不僅依賴于神經(jīng)接口的材料和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，還依賴于材料科學(xué)、電子、機械工程和神經(jīng)科學(xué)的科學(xué)家和工程師的多學(xué)科科學(xué)合作。

審核編輯：劉清