有效的藥物遞送在治療各種生物醫學疾病（從自身免疫性疾病到癌癥及細菌感染）方面非常重要。納米結構系統有助于克服藥物高效遞送的挑戰，例如藥物分布不良、生物屏障滲透效率低下和脫靶效應。藥物載體表面的仿生納米拓撲結構為調節其與生物系統的相互作用提供了物理途徑。

據麥姆斯咨詢報道，近日，美國加州大學舊金山分校（University of California San Francisco）的研究人員在Nature Reviews Bioengineering期刊上發表了一篇題為“Bioinspired nanotopographical design of drug delivery systems”的綜述文章，他們討論了自然存在的納米拓撲系統如何啟發用于藥物遞送的生物材料設計，強調了藥物載體的納米級表面修飾和制造策略，隨后討論了調節生物功能的納米拓撲生物界面。

關鍵的仿生納米拓撲結構功能包括生物粘附、屏障重塑、藥物吸收、亞細胞運輸、細胞信號傳導和調制以及抗菌界面。最后，他們展望了納米拓撲結構在藥物遞送中的應用前景，重點關注了從實驗室到臨床轉化的關鍵挑戰和令人興奮的機遇。

納米拓撲藥物載體

納米拓撲藥物載體至少有一個納米尺度的設計元素。然而，載體本身的尺寸可以從納米（離散納米顆粒）到毫米甚至厘米（可穿戴貼片或可植入支架）不等。藥物載體可以通過不同的遞送途徑給藥，包括腸外注射、吸入、食入和植入。可食入材料的直徑可達毫米，而可注射和可吸入材料的直徑通常小于10?微米。藥物載體可以由各種材料組成，包括硬質材料，如鈦和硅，以及柔性材料，如合成聚合物和生物聚合物，以及由柔性材料和硬質材料組成的混合藥物載體。

納米結構薄膜、纖維墊和貼片是最常用的納米拓撲藥物遞送材料。它們由具有三維納米拓撲結構的平面基板組成，如氣孔、纖維、柱狀或針狀。薄膜和貼片可由無機材料（例如硅）或柔性材料（例如聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚己內酯（PCL））制成。

薄膜和貼片可用作具有受壁虎啟發的生物粘合劑納米拓撲特征的可穿戴設備（圖1b）。它們還可用作繃帶——用于由受昆蟲翅膀啟發的抗菌納米針劑，以治療感染的傷口（圖1c），以及用于眼部的藥物洗脫隱形眼鏡的制造。支架和植入物的納米拓撲結構，通常通過二氧化鈦等無機成分制成納米柱或納米管形狀。二氧化鈦納米管可以引導骨科應用的成骨生物界面，抑制血管植入物的纖維化，并控制藥物洗脫支架（DES）的藥物加載和釋放動力學。

圖1：用于藥物遞送應用的仿生納米拓撲材料

納米拓撲結構特征包括三個主要類別，即凸起、凹陷和非均勻的表面粗糙度。這些類別可包含一系列特征，包括凸起、針狀、柱狀、尖刺狀、管狀、凹槽、褶皺和毛孔。制造技術根據藥物載體類型、材料成分和所需的納米拓撲結構進行精心選擇。自頂向下和自底向上的制造方法都已經被使用，其中，自頂向下的光刻技術（如光刻和膠體光刻）是應用最廣泛的。

其它廣泛使用的技術包括化學蝕刻，以實現表面粗糙度；電化學陽極氧化，以制造二氧化鈦納米管；靜電紡絲，以生產納米纖維網，以及多孔或非均質材料的聚合物分層和相分離。此外，膠體自組裝允許創建多孔可注射支架，化學氣相沉積可用于在預制材料上構建納米級特征，并且可通過乳液或自組裝制備離散顆粒。

載藥可在遞送系統的初始制造過程中或在制造后，使用逐層技術或物理化學吸附方法實現。納米拓撲結構特征影響載藥和釋放動力學，特別是在制備后載藥過程中。藥物釋放曲線可以從突釋到持續的零級釋放動力學。所需的釋放模式取決于疾病靶標、給藥區域和藥物類型等因素。需要針對每種情況優化載藥和釋放曲線。

然而，藥物載體的一般設計參數已經建立，重點是材料類型、納米拓撲結構、顆粒尺寸和表面化學的影響。重要的是納米拓撲結構（例如納米多孔支架、納米纖維墊、納米結構化微針和納米管），會影響載藥和釋放動力學。

藥物遞送的生物功能

在微粒和納米顆粒表面還可設計納米拓撲結構特征，以提高生物粘附性。例如，可以模擬花粉微粒的納米拓撲結構特征，如尖刺、凸起和褶皺，以改善細胞粘附。具有凸出納米拓撲結構的仿生花粉顆粒可改善生物粘附性和生物界面（圖2a）。

此外，仿生油菜花花粉粒的多孔聚己內酯微粒通過大量表面接觸點，增加與粘膜表面和宮頸癌癥細胞的結合。然而，控制納米拓撲結構以及其它生物界面特征，如顆粒形態學和表面電荷，需要優化仿生花粉顆粒的粘液粘附和細胞粘附特性。

圖2：納米拓撲生物界面增加藥物保留和攝取

納米材料可設計用于改善靶向調節細胞信號傳導的生化途徑的治療藥物遞送，例如，為再生醫學應用調節纖維細胞和破骨細胞的信號傳導，或治療自身免疫性疾病和癌癥。細胞可以感知和響應細胞外基質（ECM）中的生物物理線索，如硬度和基質形貌（圖3a），以引導細胞行為、分化及其功能。細胞外基質生物界面通過力的機械轉導介導。

受納米拓撲細胞外基質的啟發，可以設計納米級遞送系統，結合可溶性因子遞送，誘導生物物理信號，以調節細胞行為和功能。

圖3：用于細胞重編程和調制的納米拓撲結構

仿生納米拓撲結構可以進一步提升納米材料的抗菌性能（圖4）。天然抗菌微觀形貌和納米拓撲結構表面以及生物界面可分為抗生物污染表面和殺菌表面。抗生物污染的形貌以荷葉最為典型，荷葉含有微結構和納米結構的超疏水可濕表面，可防止細菌粘附和生物膜形成，該現象可通過濕滑的液體注入多孔表面模擬。

殺菌納米拓撲結構通過膜破裂和細胞裂解直接殺死細菌。天然殺菌納米拓撲結構包括蟬和蜻蜓翅膀上的納米柱，以及蜥蜴皮膚上的納米刺。與抗生物污染表面相反，這些高縱橫比納米結構具有細菌粘附性。

圖4：抗微生物的納米拓撲界面

前景展望

研究人員介紹，要想實現納米拓撲藥物遞送裝置的臨床轉化，仍需解決幾個關鍵挑戰。研究納米拓撲結構對生物系統的影響需要將諸如表面化學和材料成分等變量解耦，以闡明作用機制。此外，模型生物和體外細胞培養裝置需要概括有意義的生理目標。重要的是，由于其三維特征，納米拓撲材料應使用三維細胞培養物或類器官進行研究。此外，在開發過程的早期，需要考慮產品的規模化和臨床轉化。

納米拓撲結構的生物功能可進一步與免疫調節和細胞重編程相結合，以控制藥物釋放并最終改善治療效果。例如，受微生物啟發的免疫調節納米拓撲結構可與細胞因子或趨化因子遞送相結合，以觸發細胞分化，遞送具有獨立釋放動力學的多種生長因子，并實現細胞靶向粘附和藥物載體的吸收。

與其它理化設計參數（如表面化學修飾）的結合將允許動態刺激響應材料的工程化，以在特定地點觸發響應微環境的生物事件。仿生殺菌納米拓撲遞送系統還可包含抗菌材料成分，并遞送抗生素，這為治療抗生素耐藥性感染提供了三管齊下的方法。最后，可根據周圍環境開發藥物載體，通過改變其體內納米拓撲結構特征，以提供位點特異性功能，如粘附、細胞攝取、免疫調節或藥物釋放等。

審核編輯：劉清