血腦屏障(BBB)是指調(diào)節(jié)血液和大腦之間分子交換的物理和代謝屏障,主要由高度特化的內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的足部組成。對于大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括腦癌、中風(fēng)、自閉癥和阿爾茨海默病)的治療,藥物的療效往往有限,這是由于藥物通過血腦屏障的穿透力差。
不幸的是,動物模型通常在屏障緊密性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和代謝活性方面表現(xiàn)出物種差異。因此,動物模型的預(yù)測結(jié)果不能直接外推到人類身上。此外,動物實(shí)驗(yàn)成本高,耗時(shí)長,藥物的高通量篩選和機(jī)制研究很難在動物模型上進(jìn)行。因此,迫切需要開發(fā)替代模型來更好地預(yù)測血腦屏障的藥物滲透性,促進(jìn)神經(jīng)治療的發(fā)展。
最常用的體外血腦屏障模型是在Transwell上培養(yǎng)一層腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)。然而,Transwell的這種靜態(tài)培養(yǎng)缺乏機(jī)械力,保持了較大的液細(xì)胞體積比,導(dǎo)致細(xì)胞環(huán)境中的信號不穩(wěn)定和不可控。此外,流體剪切應(yīng)力作用于BMECs,對細(xì)胞生長、屏障功能、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和藥物滲透性有顯著影響。與基于Transwell的體外血腦屏障模型相反,器官芯片(Organ-on-a-chip,OOC)技術(shù)是一種構(gòu)建血腦屏障模型的動態(tài)培養(yǎng)平臺,具有可控的生化和生物力學(xué)微環(huán)境的優(yōu)勢。
近日,北京大學(xué)艾曉妮、屠鵬飛團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)高通量恒速率灌注陣列芯片(cPAC),并基于該芯片構(gòu)建了用于藥物滲透性篩選的血腦屏障器官芯片模型。該成果以“Constant-rate perfused array chip for high-throughput screening of drug permeability through brain endothelium”為題,發(fā)表在英國皇家化學(xué)會期刊Lab on a Chip上,并入選為期刊的封底文章。
恒速率灌注陣列芯片(cPAC)的照片和原理圖
研究結(jié)果表明,該恒速率灌注陣列芯片能通過重力作用實(shí)現(xiàn)恒流、高通量的灌注;同時(shí)兼容跨膜電阻儀,可實(shí)現(xiàn)屏障功能的實(shí)時(shí)監(jiān)測。
恒速率灌注陣列芯片(cPAC)上流體流速和剪切應(yīng)力的表征
與靜態(tài)Transwell培養(yǎng)的血腦屏障模型相比,高仿生血腦屏障器官芯片模型具有更強(qiáng)的屏障、轉(zhuǎn)運(yùn)外排和可逆滲透功能。
恒速率灌注陣列芯片(cPAC)和Transwell培養(yǎng)的腦內(nèi)皮細(xì)胞模型屏障功能的比較
此外,研究結(jié)果表明,不同藥物在血腦屏障器官芯片模型上的透腦能力(Papp)與體內(nèi)具有極高的一致性,相關(guān)系數(shù)R2大于0.99。
體外模型與體內(nèi)模型藥物透腦能力的相關(guān)性
在此基礎(chǔ)上,研究人員構(gòu)建了血腦屏障-腫瘤串聯(lián)器官芯片模型,可以同時(shí)評價(jià)藥物的透腦能力和抗腦腫瘤藥效,對TKI抑制劑治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測結(jié)果與體內(nèi)模型高度一致。
同時(shí)評價(jià)模型藥物對人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(hBMECs)的透過性、抗膠質(zhì)瘤療效和細(xì)胞毒性
綜上所述,該研究開發(fā)的恒速率灌注陣列芯片和血腦屏障模型為創(chuàng)新藥物的透腦能力評價(jià)和機(jī)制研究提供創(chuàng)新技術(shù)平臺,有望加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā),目前已在北京大橡科技有限公司應(yīng)用轉(zhuǎn)化。
審核編輯:劉清
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神經(jīng)系統(tǒng)
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原文標(biāo)題:仿生高通量血腦屏障器官芯片,實(shí)現(xiàn)高效藥物透腦能力評價(jià)
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