癌癥作為全球第二大死因嚴重威脅著人類健康。據美國癌癥協會統計，2020年全球癌癥新發病人數1.93千萬例，導致的死亡人數1千萬例。如此高的發病率和死亡率使得開發更加有效的癌癥治療方法更為迫切。

盡管近年來在建立體外腫瘤模型方面的努力推動了抗癌藥物的發現和我們對癌癥生物學的認識，但目前大多數的體外模型仍處于“概念驗證”階段，難以完全復制體內腫瘤微環境的復雜性，缺乏預測性，臨床轉化程度較低。

該缺陷也成為限制臨床前抗癌藥物開發的主要瓶頸之一。近年來組織工程技術和微加工方法的革新使得開發能夠重建體內腫瘤微環境的復雜性并準確預測藥物反應的新一代體外臨床前模型成為可能。

近日，來自香港城市大學生物醫學系暨董氏生物醫學中心、香港城市大學福田研究院精準診療技術研究部的楊夢甦教授團隊，從腫瘤球、類器官和腫瘤芯片三個方向全面綜述了其制備方法以及在重構體內腫瘤微環境、藥物篩選和個性化醫療方面的應用。



圖1 模擬體內腫瘤微環境的策略：腫瘤球、類器官和腫瘤芯片

首先，腫瘤微環境（TME）是一個由細胞組分和非細胞組分構成的非常復雜且持續變化的體系。它不僅在腫瘤的發生、發展和轉移中發揮著重要作用，而且會嚴重影響腫瘤的治療。例如，環境介導的耐藥性是癌細胞與其鄰近組織之間持續相互作用的結果。

這也說明在體外建立一個能夠充分模擬TME中腫瘤細胞和周圍的基質間的動態作用的模型是非常必要的。因此作者簡要介紹了細胞組分（血管內皮細胞、正常/腫瘤相關的成纖維細胞和免疫細胞）和非細胞組分（細胞外基質、缺氧環境和間隙流）在腫瘤發展過程中的作用及其對腫瘤治療的影響。



圖2 腫瘤微環境的組成

其次，作者綜述了重建TME的不同工程方法：腫瘤球、類器官和腫瘤芯片，并詳細討論了他們各自的優缺點、制備方法以及在癌癥領域的應用。同時強調了多種工程方法的聯合使用可以更好地模擬TME并最大限度地揭示腫瘤發展機理和促進新藥的研發。



圖3 腫瘤球模型



圖4 類器官模型



圖5 腫瘤芯片模型

最后，作者從多學科的角度概述了仿生3D腫瘤模型的潛在發展方向。

（1）腫瘤血管在腫瘤生長和轉移過程中起著重要作用，因此在預測藥物療效時應考慮腫瘤血管。

（2）應考慮具有組織特異性細胞外基質成分和動態可調力學性能的原生TME。

（3）患者之間和患者內部的高度異質性導致不同患者對同一癌癥治療方法的反應存在很大的變異性，因此需要使用患者來源的細胞或多功能干細胞（iPSC）來源的細胞來模擬TME。

（4）為了更充分地復制人類TME，體外模型需要包含大部分TME必要的組分，但這通常會犧牲模型的保真度和通量，因此針對不同的應用場景，需要在自動化和復雜性之間尋找平衡。

（5）建立多器官芯片。多器官芯片可用于研究腫瘤轉移和其他器官之間的相互作用，但目前開發適用于多器官的通用培養基仍然面臨著巨大的挑戰。

審核編輯：劉清