無創(chuàng)血糖監(jiān)測（NIGM）是一種可以替代指尖采血法的極具吸引力的血糖評估和糖尿病管理方法。然而，目前的無創(chuàng)血糖監(jiān)測技術(shù)測量的并不是直接獲得血液中的葡萄糖濃度，而是通過測量大量間質(zhì)液（ISF）中的葡萄糖濃度來間接獲得血糖濃度數(shù)據(jù)。但是，與血糖濃度相比，間質(zhì)液中的葡萄糖濃度非常低，并且間質(zhì)液中葡萄糖的動態(tài)變化也與血液中的不同，這就影響了無創(chuàng)血糖監(jiān)測的準(zhǔn)確性。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近期，來自德國亥姆霍茲慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）和慕尼黑工業(yè)大學(xué)（Technical University of Munich）的研究人員設(shè)計了一種名為“深度門控中紅外光聲傳感器（DIROS）”的新型生物傳感器，首次實現(xiàn)了對血液含量豐富的皮膚區(qū)域的無創(chuàng)血糖檢測。DIROS通過對中紅外光聲信號進行時間門控，最大限度地減少了角質(zhì)層和其它皮膚表層造成的干擾，從而實現(xiàn)了對皮膚中血糖測量的深度選擇性定位。在對（雌性）小鼠耳朵進行原位血糖監(jiān)測時，與通過對大量組織間質(zhì)液中的葡萄糖濃度進行測量的方法相比，基于DIROS的測量方法顯示出更高的準(zhǔn)確性。相關(guān)研究成果以“Non-invasive measurements of blood glucose levels by time-gating mid-infrared optoacoustic signals”為題發(fā)表在Nature Metabolism期刊上。

圖1 用于無標(biāo)記生物分子傳感的深度門控中紅外光聲傳感器（DIROS）的成像深度選擇功能

在該研究中，基于兩個關(guān)鍵前提，研究人員假設(shè)，深度門控將提高葡萄糖傳感的靈敏度和準(zhǔn)確性。首先，DIROS可以優(yōu)先檢測微血管豐富的皮膚區(qū)域，即血液濃度高的區(qū)域的葡萄糖含量。基于血液的葡萄糖傳感方法可以提供葡萄糖濃度波動的實時報告，而不像基于間質(zhì)液的葡萄糖傳感方法那樣會出現(xiàn)延遲。此外，血液中的葡萄糖濃度是與臨床相關(guān)的參數(shù)，其數(shù)值比間質(zhì)液中的數(shù)值高，因此，其檢測靈敏度通常更高。其次，皮膚濕度、表皮脂質(zhì)和其它分子的變化會影響間質(zhì)液的葡萄糖測量的可靠性和可重復(fù)性，而基于血液的葡萄糖傳感方法可以最大限度地減少新陳代謝不活躍的角質(zhì)層和整個表皮層對測量結(jié)果的干擾。

研究這兩個假設(shè)的關(guān)鍵是中紅外激發(fā)和光聲探測的深度，尤其是其到達(dá)皮下微血管豐富區(qū)域的能力。為此，研究人員使用在高頻段的軸向分辨率可達(dá)30 μm（使用所有頻率時，分辨率約為45 μm）的寬帶超聲探測器（帶寬約為6 ~ 36 MHz；中心頻率約為21 MHz），對中紅外光聲技術(shù)在體內(nèi)達(dá)到的深度進行了研究。研究人員通過將基于中紅外光源的測量結(jié)果與在532 nm照明下進行的微血管敏感光聲測量結(jié)果進行對比，對探測深度和結(jié)構(gòu)進行了驗證。然后，利用深度選擇性光聲探測的優(yōu)點，研究人員探索了富血皮膚樣本中信號定位的影響，從而驗證了上述假設(shè)。

圖2 利用深度門控中紅外光聲傳感器（DIROS）進行位置選擇性無創(chuàng)血糖監(jiān)測

圖3 利用時間門控中紅外光聲傳感技術(shù)進行深度選擇性無創(chuàng)血糖監(jiān)測

此外，研究人員利用在體實驗展示了深度選擇性葡萄糖傳感技術(shù)，該技術(shù)能夠探測到深度大于100 μm的微血管，因此能夠?qū)Ω哐簼舛葏^(qū)域進行測量。此外，通過剔除來自淺表皮膚層的信號，DIROS最大限度地降低了對來自上皮組織非葡萄糖特異性信號的敏感性，這些非葡萄糖特異性信號在中紅外范圍內(nèi)觀察時會導(dǎo)致皮膚外觀的高度異質(zhì)性，從而使光學(xué)無創(chuàng)血糖監(jiān)測結(jié)果變得不可靠。此外，研究結(jié)果表明，與基于間質(zhì)液的葡萄糖傳感方法相比，基于血液的葡萄糖傳感方法（即從毛細(xì)血管豐富的樣本中進行測量）在記錄血糖動態(tài)變化方面具有更高的靈敏度和更高的精確度。同樣，使用時間門控檢測法剔除來自皮膚表面的信號后，基于血液的葡萄糖測量的準(zhǔn)確性也比基于間質(zhì)液的測量方法高。

綜上所述，該研究展示了一種基于深度門控中紅外光聲傳感器（DIROS）的無創(chuàng)血糖監(jiān)測方法，該方法可以通過信號定位提高無創(chuàng)血糖監(jiān)測的準(zhǔn)確性，并且具有高轉(zhuǎn)化潛力，從而解決了當(dāng)前無創(chuàng)血糖監(jiān)測方法的一個關(guān)鍵局限。此外，DIROS不僅可以用于測量葡萄糖，還可以用于測量其它代謝物，例如乳酸和脂質(zhì)。因此，未來可以開發(fā)一種連續(xù)的代謝傳感系統(tǒng)，以用于提醒用戶注意健康代謝參數(shù)的異常。總之，本文介紹的方法是精確測定臨床相關(guān)血糖水平的強大新工具，為糖尿病管理的重大進展鋪平了道路。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01016-9

審核編輯：劉清