癌癥已是全球人類致死第二大死因。從全球情況來看，近六分之一的死亡由癌癥造成。如何靶向的結(jié)合光動力力學(xué)治療癌癥已是眾多科研工作者致力于探究的方向。其中，利用修飾過的二氧化硅納米顆粒作為納米反應(yīng)器，以增強對腫瘤微環(huán)境的酸響應(yīng)，能夠進一步靶向細胞器，結(jié)合PDT治療腫瘤已被證實其臨床應(yīng)用價值。

成果簡介

近日，中國蘇州大學(xué)劉莊教授和李斌教授（共同通訊作者）等人開發(fā)了一種多階段響應(yīng)的智能納米粒子系統(tǒng)，通過解決傳統(tǒng)PDT中的一些問題來提高PDT的治療效果。將過氧化氫酶(CAT)和一種水溶性的H2O2分解酶封裝在空心的二氧化硅納米顆粒內(nèi)部空腔里，和Ce6（一種光敏劑）一起摻雜到二氧化硅晶格結(jié)構(gòu)中，通過簡單的“一鍋法”反應(yīng)制備。研究成果以題為“Smart nano-reactors for pH-responsive tumor homingmitochondria-targeting, andenhanced photodynamic-immunotherapy of cancer”發(fā)布在國際著名期刊Nano Letters上。

圖文導(dǎo)讀

圖1.材料的制備與表征

（a）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的制備過程；

（b）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的TEM圖；

（c）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的HAADF-STEM圖和元素圖；

（d）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同pH值時的zeta電位值；

（e）BSA@S/Ce6-CTPP/DPEG和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG生成氧氣量的變化圖；

（f）不同濃度的CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的生成氧氣量的變化圖；

（g）孵育蛋白酶K后，游離過氧化氫酶和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的酶活性變化圖。

圖2.PDT的體外實驗

（a）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG增強PDT作用的過程原理圖；

（b）不同濃度的CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG對4T1的毒性實驗；

（c）不同濃度Ce6的BSA@S/Ce6-CTPP/DPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG對4T1的毒性實驗；

（d）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同PH值的共聚焦圖像；

（e）不同濃度Ce6的CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同PH值下對4T1的毒性實驗；

（f）CAT@S/Ce6/DPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同時間點細胞里的位置的共聚焦圖像；

（g）根據(jù)（f）中的皮爾遜相關(guān)系數(shù)（Rr）統(tǒng)計值；

（h）不同濃度Ce6的CAT@S/Ce6/DPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG對4T1的毒性實驗。

圖3.體內(nèi)成像和腫瘤氧化調(diào)制實驗

（a）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的小鼠體內(nèi)熒光成像圖；

（b）正常器官和腫瘤處的體外熒光成像圖；

（c）主要器官和腫瘤的體外熒光成像的量化圖；

（d）小鼠腫瘤切片的共聚焦圖像；

（e）小鼠4T1腫瘤的腫瘤氧合狀態(tài)的PA圖像；

（f）基于（e）PA成像的腫瘤血氧飽和度的量化圖；

（g）不同治療組的腫瘤切片免疫熒光染色顯微圖。

圖4.CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG進行PDT活體治療實驗

（a）4T1模型下，PDT治療后的腫瘤生長曲線圖；

（b）治療結(jié)束后，不同組的平均腫瘤重量圖；

（c）在研究結(jié)束后，從不同組小鼠體內(nèi)取出的所有腫瘤照片圖；

（d）不同時間下，不同組的小鼠體重變化圖；

（e）H&E 和TUNEL染色的腫瘤切片圖。

圖5.結(jié)合PDT與CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG檢查點阻塞免疫治療

（a）梳理PDT與抗-PD-L1治療實驗設(shè)計圖；

（b）左邊腫瘤生長曲線圖；

（c）左邊第18天時，平均腫瘤重量圖；

（d）左邊第18天時，CTL滲透百分比圖；

（e）右邊腫瘤生長曲線圖；

（f）右邊第18天時，平均腫瘤重量圖；

（g）右邊第18天時，CTL滲透百分比圖；

（h）不同治療7天后，從小鼠血清中檢測IFN-γ水平；

（i）治療期間，小鼠體重變化圖；

（j）PDT與抗-PD-L1聯(lián)合治療的機理說明圖。

小結(jié)

研究開發(fā)了具有pH響應(yīng)能力的電荷轉(zhuǎn)換、線粒體靶向和包封過氧化氫酶的中空二氧化硅納米顆粒，并將Ce6摻雜作為一種用于改進癌癥PDT治療的智能納米反應(yīng)器。使得腫瘤微酸環(huán)境處電荷由負變正，有利于細胞內(nèi)化和腫瘤處滯留，增強對線粒體的靶向和PDT對腫瘤細胞的殺傷力，同時產(chǎn)生ROS。為制備抗腫瘤納米材料提供一些新的策略與方法。