就職于哥本哈根尼爾斯·玻爾研究所(Niels Bohr Institute)的托馬斯·亨伯格(Thomas Heimburg),是一位研究量子力學(xué)和生物物理的物理學(xué)家。然而,他卻希望推翻很多神經(jīng)科學(xué)教科書上的內(nèi)容。在亨伯格看來,神經(jīng)元之間通過類似于聲波的機(jī)械波通信,而電脈沖只是這個過程的副產(chǎn)品。假如亨伯格的理論得到證實(shí),那將從根本上改寫生物學(xué)。《環(huán)球科學(xué)》最新一期的封面故事,為我們講述了這項(xiàng)令人“匪夷所思”的研究。
“誤入歧途”的科學(xué)家
多年來,科學(xué)家一直試圖理解神經(jīng)沖動。它僅持續(xù)瞬間,從你踩到了一枚圖釘,到你的大腦接收到疼痛信號,只需不到一秒的時間。信號沿著神經(jīng)纖維傳輸?shù)乃俣却蟾攀?30 米/秒。
20 世紀(jì) 50 年代前后,研究者掌握了測量細(xì)胞膜內(nèi)外電位差的技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn),當(dāng)信號沿神經(jīng)傳導(dǎo)經(jīng)過電極時,膜電位會在幾毫秒內(nèi)發(fā)生急劇變化。1952 年,兩位英國科學(xué)家艾倫·霍奇金(Alan Hodgkin)和安德魯·赫胥黎(Andrew Huxley)發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元興奮出現(xiàn)時,鈉離子從細(xì)胞膜外涌入細(xì)胞膜內(nèi);然后,鉀離子又從細(xì)胞膜內(nèi)涌向細(xì)胞膜外,使膜電位恢復(fù)正常。他們提出的Hodgkin-Huxley 模型成為了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的奠基石。
Hodgkin-Huxley 模型簡圖
霍奇金和赫胥黎在 1963 年獲得了諾貝爾獎,不過仍有一些科學(xué)家在尋找與模型不一致的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。但是在過去,這些科學(xué)家被認(rèn)為是搞錯了方向,沒有得到重視。
美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)的神經(jīng)生物學(xué)家田崎一二(Ichiji Tasaki)就是其中之一。田崎一二 1938 年于日本慶應(yīng)義塾大學(xué)取得博士學(xué)位,1951 年前往美國,不久后即加入了 NIH 。田崎因發(fā)現(xiàn)動作電位在郎飛氏結(jié)(神經(jīng)纖維上未被絕緣性的髓鞘包裹的部位)上的跳躍傳導(dǎo)而聞名于神經(jīng)科學(xué)界,但是他在 1979 年做了一個挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn):解剖螃蟹的腿,將一束神經(jīng)暴露在外,然后利用顯微鏡小心翼翼地在上面放置了一小塊反光的鉑片,接著用一束激光照射鉑片。通過測量激光的反射角度,他能檢測到當(dāng)動作電位通過時,神經(jīng)束的寬度是否會發(fā)生微小改變。他和他當(dāng)時的博士后研究員巖佐邦彥(Kunihiko Iwasa)進(jìn)行了上百次測量。一周后,數(shù)據(jù)清晰地表明,當(dāng)動作電位通過時,神經(jīng)束會略微變寬再變窄,整個過程僅僅數(shù)毫秒。
雖然形變幅度很小,細(xì)胞膜表面只會上升約 7 納米,但這個現(xiàn)象和通過的電信號的節(jié)奏完全一致,證實(shí)了田崎多年來的猜測:霍奇金和赫胥黎所提出的理論不一定是對的。
田崎認(rèn)為,神經(jīng)信號遠(yuǎn)不只是一個電信號,它同樣也是一個機(jī)械信號。假如只用電極測量神經(jīng)細(xì)胞,一定會錯過很多重要信息。
在努力尋找證據(jù)的過程中,田崎逐漸偏離了學(xué)術(shù)界的主流。另外一些因素使得他的處境更為艱難。出生于日本的他英語不算流利。“你需要預(yù)先了解很多信息,才能和他進(jìn)行深入的對話?!?NIH 神經(jīng)科學(xué)部主任、認(rèn)識田崎超過 20 年的彼得·巴塞(Peter Basser)介紹道,“而且我知道很多人覺得他的見解已經(jīng)不如年輕時那么深刻了?!绷硪环矫?,雖然田崎和很多來訪的科學(xué)家進(jìn)行過合作,他自身并沒有培養(yǎng)出能夠繼承衣缽的弟子。
田崎一二及夫人 圖片來源:irp.nih.gov
在 1997 年的一次 NIH 重組中,田崎關(guān)閉了自己的實(shí)驗(yàn)室,搬到了巴塞實(shí)驗(yàn)室所在的一個小地方。他繼續(xù)一周工作七天,直到 90 多歲。2008 年 12 月的一天,他在家附近散步時,突然失去平衡,頭摔在地上。一周后他去世了,享年 98 歲。
那時,田崎的工作早已從人們的視野里消失了。美國馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的生物物理學(xué)家艾德里安·帕賽吉安(AdrianParsegian)從 1967 年到 2009 年一直在 NIH 工作,他說,“我不認(rèn)為有誰質(zhì)疑那些現(xiàn)象的存在,因?yàn)樘锲樵趯?shí)驗(yàn)室是很受尊敬的?!钡侨藗冋J(rèn)為田崎的發(fā)現(xiàn)不是神經(jīng)信號的本質(zhì),更多只是電信號的副產(chǎn)物。“真正的科學(xué)問題并沒有得到解決,”帕賽吉安說,“同一件事的一面進(jìn)入了教科書,而另一面沒有?!?/p>
神經(jīng)信號其實(shí)是機(jī)械波?
上世紀(jì) 80 年代中期,亨伯格正在德國馬普生物物理化學(xué)研究所攻讀博士學(xué)位,他就是在那個時候接觸到田崎的工作的。他一下子對這個問題著了迷,整天在圖書館翻閱古老的文獻(xiàn)。和田崎的理論不同,亨伯格找到了另一種解釋實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的方法。他認(rèn)為,機(jī)械波、光學(xué)性質(zhì)變化和瞬時熱效應(yīng)源自脂質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞膜,而不是細(xì)胞膜下方的蛋白質(zhì)與碳水化合物纖維。
托馬斯·亨伯格(Thomas Heimburg) 圖片來源:Niels Bohr Institutet
亨伯格立刻開始了自己的實(shí)驗(yàn)——通過壓縮人造細(xì)胞膜,研究它們對機(jī)械沖擊波的響應(yīng)。他的研究得到了一些重要發(fā)現(xiàn):組成細(xì)胞膜的油性脂質(zhì)分子通常情況下可以流動,有著隨機(jī)的朝向,但很容易發(fā)生相變(物質(zhì)從一種相轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N相的過程)。只要輕輕擠壓細(xì)胞膜,脂質(zhì)分子就會立即凝聚成高度有序的液晶狀態(tài)。
亨伯格根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)推斷,神經(jīng)沖動是沿著神經(jīng)細(xì)胞膜傳播的機(jī)械沖擊波。沖擊波傳播時把液態(tài)的細(xì)胞膜分子擠壓成液晶,在相變過程中釋放出一點(diǎn)熱量,就像水結(jié)成冰一樣。然后,當(dāng)沖擊波通過后,細(xì)胞膜會再次變回液態(tài),并吸收熱量,整個過程耗時數(shù)毫秒。短暫的相變過程使得細(xì)胞膜稍稍變寬,正如田崎和巖佐用激光照射鉑片時觀測到的一樣。
教科書上通常把細(xì)胞膜描繪成一層薄薄的絕緣層。但現(xiàn)在,物理學(xué)家開始意識到,細(xì)胞膜有著令人驚異的各種屬性。它屬于一類叫做壓電體的材料,在壓電材料內(nèi),機(jī)械能和電能可以互相轉(zhuǎn)化。石英手表的物理原理便基于此。這意味著,細(xì)胞膜上的電壓脈沖同樣攜帶著機(jī)械波,而機(jī)械波也可能以電壓脈沖的形式出現(xiàn)。
這一理論的實(shí)驗(yàn)證據(jù)被亨伯格曾經(jīng)的學(xué)生找到了。2009 年,現(xiàn)就職于德國多特蒙德工業(yè)大學(xué)(Technical University of Dortmund)的生物物理學(xué)家馬提亞·施耐德(Matthias Schneider)發(fā)現(xiàn),對人造細(xì)胞膜施加電壓脈沖可以觸發(fā)機(jī)械波。他所用的脈沖強(qiáng)度和神經(jīng)細(xì)胞中的電沖動相似,產(chǎn)生的沖擊波的速度約為 50 米/秒,與神經(jīng)信號在人體內(nèi)的傳播速度差不多。2012 年,施耐德又證實(shí),機(jī)械波和電壓脈沖是在膜上傳播的同一個波的不同部分。
不過施耐德最重要的發(fā)現(xiàn)是在 2014 年。神經(jīng)沖動的一個關(guān)鍵特征是“全或無”。假如神經(jīng)細(xì)胞接收的是低于特定閾值的刺激,它不會產(chǎn)生任何響應(yīng)。只有當(dāng)輸入足夠強(qiáng),細(xì)胞才會放電。施耐德發(fā)現(xiàn),人造細(xì)胞膜表面的電-機(jī)械波同樣也是“全或無”的。細(xì)胞膜是否受到足夠的壓力進(jìn)入液晶態(tài),似乎是決定電-機(jī)械波能否產(chǎn)生的因素?!爸挥性谶@種情況下,”施耐德說,“你才能觀察到神經(jīng)沖動”。
飽受爭議
亨伯格把自己的理論命名為“孤波理論”(soliton theory,孤波指的是在傳播過程中保持形狀不變的波),但迄今為止生物學(xué)界的態(tài)度讓他沮喪。他的理論最早發(fā)表在 2005 年的《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences,PNAS)上,盡管該雜志在學(xué)術(shù)界有很高聲望,但是對他的批評自那時起就沒有停息過。
加拿大渥太華醫(yī)院研究所(Ottawa Hospital Research Institute)已經(jīng)退休的著名神經(jīng)生物學(xué)家凱瑟琳·莫里斯(Catherine Morris)就是質(zhì)疑者之一,她告訴我,亨伯格的研究處處透露出一個自認(rèn)為可以輕松進(jìn)入其他領(lǐng)域,糾正別人的錯誤觀念的物理學(xué)家的傲慢。她的感受可以用一句她最喜歡的話概括:“我聽到的就是典型的物理學(xué)家論調(diào)——‘我們可以把這只奶牛近似成一個點(diǎn)’?!?/p>
莫里斯的反應(yīng)在一定程度上可以理解。因?yàn)檎J(rèn)為神經(jīng)信號既是機(jī)械波也是電脈沖是一碼事,但像亨伯格和施耐德那樣斷言,離子通道在神經(jīng)傳導(dǎo)過程中沒有作用就是另一碼事了。亨伯格和施耐德的理論和主流觀點(diǎn)之間最嚴(yán)重也最錯誤的分歧就在于此。要知道,科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種離子通道蛋白,還知道藥物可以選擇性調(diào)節(jié)離子流,而且還能改造這些蛋白對應(yīng)的基因從而控制神經(jīng)細(xì)胞放電。“他們居然對這么多生物證據(jù)視而不見,”研究了 30 年離子通道蛋白的莫里斯這樣說道。
亨伯格和施耐德對傳統(tǒng)觀念的質(zhì)疑,體現(xiàn)了一種物理學(xué)的“文化“——相信所有現(xiàn)象都能用熱力學(xué)原理解釋。在他們看來,生物學(xué)家只關(guān)心蛋白而忽略了這些原理。田崎也抱有類似的極簡主義信仰,這或許也是他的理論不受重視的原因之一。
曾與田崎有過交集的賓夕法尼亞大學(xué)研究神經(jīng)物理學(xué)布賴恩·扎爾茨貝格(Brian Salzberg)說,“田崎是個十分聰明的實(shí)驗(yàn)學(xué)家,我絲毫不懷疑他測到的(神經(jīng)寬度)變化是真實(shí)存在的,但他對結(jié)果的解讀是錯誤的?!?扎爾茨貝格說,神經(jīng)纖維之所以在電壓脈沖經(jīng)過時會短暫地變寬,部分原因是由于,鈉離子和鉀離子跨膜流動時,一些水分子也通過離子通道進(jìn)出細(xì)胞膜。假如田崎能接受離子通道的概念,他或許會對機(jī)械波的其他解釋持開放態(tài)度。
諾獎級發(fā)現(xiàn)?
神經(jīng)信號產(chǎn)生時,產(chǎn)生的熱能可以達(dá)到電能的兩倍,但是后者卻完全主宰了神經(jīng)科學(xué)研究。與電無關(guān)的那部分信號沒有受到研究者的青睞,部分原因也可以歸結(jié)到歷史的偶然。
田崎是一位有天賦的儀器制造者,來到美國后,他用自己的技能制造了一個精妙的一次性設(shè)備,能夠測量神經(jīng)細(xì)胞的熱量和尺寸的瞬時變化。
但是,這些設(shè)備和實(shí)驗(yàn)技能最終也沒能在其他科學(xué)家群體中傳播開來。科學(xué)家找到了更簡單易行的測量方法,例如能夠測量單個神經(jīng)元電位的膜片鉗技術(shù)。隨著這些實(shí)驗(yàn)技術(shù)的廣泛傳播,把神經(jīng)信號理解為電信號的觀點(diǎn)逐漸深入人心。帕賽吉安承認(rèn),“這是一種文化偏差。人們通常會尋找自己能理解的工具,對那些難以理解的工具則避而遠(yuǎn)之。而這可能對思考帶來影響?!?/p>
亨伯格和施耐德如今的情況很微妙。他們有可能獲諾貝爾獎,也可能像田崎一樣因自己的執(zhí)著而陷入困境,變得默默無聞。但今年 2 月,亨伯格執(zhí)著地對我說:“很多人只是想用我們的理論修補(bǔ) Hodgkin-Huxley 模型??墒?,我個人無法接受這兩種理論之間的任何妥協(xié)。”
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脈沖
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量子力學(xué)
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神經(jīng)元
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