近日，在國家自然科學基金（81402863）和北理工創新人才科技資助專項（國家優青培育項目）的支持下，北京理工大學前沿交叉科學研究院、生命學院黃淵余課題組與北京大學信息科學技術學院微納電子研究院、醫信交叉研究中心李志宏課題組合作，在柔性電穿孔芯片介導核酸藥物體內遞送方面取得新進展，相關研究成果發表于生物醫學1區雜志《治療診斷學》（Theranostics，影響因子8.766），并被選為當期的封面文章。黃淵余與李志宏為共同通訊作者，黃淵余為首要通訊作者（Lead Contact）。

圖1 研究工作被選為封面文章推介及工作示意圖

基于小干擾RNA（siRNA）、DNA核酸的基因治療是繼小分子化合物、單克隆抗體后的下一代生物醫藥發展的重點方向。RNA干擾從機制上幾乎可沉默任意感興趣基因的表達，從其發現到被授予諾貝爾生理醫學獎僅歷時8年；基于DNA的基因治療則可通過外源導入目的基因糾正基因表達缺陷或異常，或表達抗原制成疫苗。但是，該類核酸物質的應用與藥物開發面臨如何實現安全高效的體內輸運的關鍵科學問題。皮內或皮下給藥是臨床常見的施藥方式，由于皮膚的可及性和臨床與組織學上的安全性，以及易于監測與評估，對上述核酸物質（藥物或疫苗）進行透皮給藥是一種重要的、頗具臨床應用前景的給藥方式。但是，由于皮膚結構復雜，且具有良好的保護性，核酸分子如何有效穿透角質層進入皮膚細胞仍是各類核酸物質（生物分子）應用的主要障礙。

黃淵余課題組與李志宏課題組共同提出了一種新的基于電穿孔的皮膚高效核酸遞送方法，該方法結合醫療美容領域的微針滾輪與柔性插指電極芯片（flexible interdigitated electroporation array, FIEA），實現了核酸分子在皮膚組織的高效輸運，進而實現了目標基因表達的精準操控。研究者首先利用微針滾輪在小鼠皮膚組織建立微孔道，促進電穿孔緩沖液或核酸溶液滲透到組織中，在皮下形成縱向的液體微電極，接著使用柔性電穿孔芯片覆蓋目標區域的皮膚組織，應用低電壓（50V或70V）的脈沖刺激，即可通過柔性電極和液體微電極在皮下產生較均勻的脈沖電場，促使核酸分子穿過角質層、進入皮膚細胞，實現基因表達或沉默。利用該策略，研究者成功地在正常小鼠皮膚上實現了紅色熒光蛋白基因（RFP）的表達，以及通過電轉siRNA有效抑制了皮膚組織中靶基因的表達。相較于未使用微針滾輪輔助的單獨柔性電極電穿孔，該聯合策略在效率上具明顯優勢，并降低了電壓，具有更好的安全性。同時，該藥物遞送策略有望用于其它生物大分子（如CRISPR/Cas9基因編輯元件、多肽、蛋白等）的透皮遞送，有望用于皮膚局部疾病的治療，或其它部位疾病的疫苗防控等領域。

圖2 微針滾輪結合柔性插指電極芯片用于核酸分子體內輸運的技術路線及結果，（a）微針滾輪及柔性插指電極實物圖、電場模擬圖，以及該電穿孔策略的操作步驟；（b）RFP、siRNA電穿孔后小鼠活體成像結果；（c）RFP、siRNA電穿孔后定量分析結果；（d）siRNA介導皮膚中靶基因的表達沉默