在醫療AI領域，全球發布的隨機對照臨床試驗（RCT）目前有且僅有5個，這其中的第一個，也是規模最大的一個，是來自四川省人民醫院和哈佛醫學院于2019年2月發表在國際前沿期刊《GUT》【IF＝17．06】上的一篇關于中國內窺鏡影像輔助診斷企業Wision A．I．的計算機輔助結腸鏡檢出息肉和腺瘤的隨機對照研究論文【1】。作為醫療AI全領域的第一個隨機對照試驗，該論文獲得了《GUT》期刊優秀論文第三名、全網論文發布排行榜Top1％的史上最佳以及Top1％的本刊最佳和Top1％同期最佳的殊榮。

時隔一年，Wision A．I．又為醫療AI領域創下了另一個NO．1。2020年1月在《柳葉刀》消化子刊【IF＝12．26】上刊出了四川省人民醫院和哈佛醫學院的關于Wision A．I．腸道癌前病變檢測產品EndoScreener的雙盲隨機對照試驗【2】，這成為了醫療AI界的全球首個雙盲RCT，在業界引發強烈反響。

美國醫學院院士、著名“世紀醫生”Eric Topol博士在其個人Twitter上轉發《柳葉刀》該篇論文，宣布這是全球醫療AI領域的第一個雙盲隨機對照試驗，不是來自放射、病理、皮膚科或眼科，而是來自消化內鏡領域。這也是第一個經受住了雙盲隨機對照考驗的AI技術。

Eric Topol博士2月5日在個人Twitter上的發文

Wision A．I．成功使用雙盲RCT來測試AI系統，這無疑是臨床驗證級別的又一個巨大提升，并為全球其他AI輔助診斷領域的臨床驗證方法提供了雙盲設計的參考。此前，AI技術首次被納入歐洲消化內鏡臨床指南作為初步推薦時，其主要依據也是Wision A．I．進行的臨床試驗。

醫療AI雙盲試驗的臨床價值

雙盲——Double Blind，顧名思義是要將研究對象和研究者都“盲掉（Blind）”，讓雙方都不了解試驗的分組情況，而由研究設計者來安排和控制全部試驗。這種實驗設計能夠消除可能出現在實驗者和參與者意識當中的主觀偏差和個人偏好。雙盲試驗屬于最高科學標準的試驗之一，在臨床新藥研發中應用非常廣泛，但是醫療AI領域卻一直由于雙盲設計困難等諸多原因缺乏雙盲RCT。

在醫療AI的臨床試驗上，大多數研究都是將AI對于醫生診斷出的疾病的識別率等數據作為AI性能的臨床證據。但這種研究的結果嚴謹地來說，只能證明AI輔助診斷系統（CAD）能夠自主檢出相關疾病，對于該系統對醫生實際的幫助和影響并未進行嚴格的科學論證，以至于醫生是否受益于CAD也有待商榷，所以業界曾有媒體詬病美國FDA在批準AI產品時不夠慎重【3】。

最直觀的表現在于，當內鏡醫師知曉有AI輔助參與醫學診斷時，可能出現因競爭精神而更專注，或因依賴AI系統而放松等非正常診斷時的狀態，這部分變量存在的可能性也就導致了非盲法臨床試驗并非最嚴謹的驗證方法。

如何摒除參與者（醫生）意識當中的主觀偏差和個人偏好呢？參照新藥研發中臨床雙盲試驗的安慰劑對照組，Wision A．I．與國內外的專家一起設計了一套“盲法”來測試AI輔助診斷系統的效用。

如何設計醫療AI的雙盲試驗？“偽裝AI系統”＋“引入第二觀察者”雙管齊下

要進行醫療AI的雙盲實驗，其關鍵在于如何成功地把AI輔助的醫生“盲掉（Blind）”？這是Wision A．I．對醫學AI界的一個貢獻——該公司設計了一套有偽裝AI系統參與的雙盲試驗方法，這套方法亦可以推廣到全醫學領域的輔助診斷軟件CADe或者CADx軟件中。

讓醫生進行臨床診斷時不清楚自己是否有AI輔助，這是雙盲試驗的一個核心。既不能讓醫生猜測到使用的系統是什么，也不能讓醫生的心態受AI系統參與的影響。這在全球范圍內沒有先例可以參考，四川省人民醫院和哈佛醫學院的數位專家經過長時間的討論，最終確定了Wision A．I．腸道癌前病變檢測產品EndoScreener的雙盲測試雛形。

動脈網采訪了Wision A．I．的創始人劉敬家，嘗試從他的口中還原雙盲試驗設計的始末。“‘盲法’試驗的核心在于：

其一，引入偽裝的AI系統，與真AI系統一并隨機化提供給受試者；

其二，設置忠于系統的中間人角色（第二觀察者），按照試驗原則，把真AI或偽AI的實時識別結果通過激光筆或提前設計的語法提示給操作醫師。”劉敬家向記者介紹道。

與非雙盲RCT相比，Wision A．I．的雙盲試驗加入了兩個核心要素“偽裝的AI系統”和“第二觀察者”，如何理解？

Wision A．I．在臨床實驗開始之前，就設計了一套偽裝的AI系統，該系統不會提示真實的癌前病變，并且保證和真的AI系統擁有相同超低的誤報率，以此來防止內鏡醫師主觀判別出真假系統。

在四川省人民醫院草堂分院的內鏡中心，Wision A．I．招募了1046名年齡在18歲至75歲之間的病人進行結腸鏡診斷和篩查，并在排除患有炎癥性腸病、結直腸癌、結直腸手術史或有活檢禁忌等無效樣本的病人后，將剩余的有效樣本隨機分為兩組，最終真AI系統組有484例病人、偽AI系統組有478例病人納入分析。

真AI系統組與偽AI系統組的病人不知道自己所處的分配組別，四名高級內鏡醫師在對這些患者樣本進行常規的白光結腸鏡檢查時，如果宣布找到了息肉，那么真AI系統與偽AI系統都會沉默；但如果內鏡醫師視野范圍內出現了息肉，并且在息肉將要移出視野范圍時還未宣布發現此息肉，那么真AI系統就會發出提示，偽AI系統保持沉默。

這里值得一提的是，為了防止內鏡醫師直接使用真／偽AI系統從而觀察出AI系統的不同，Wision A．I．引入了第二觀察者的角色。第二觀察者最直接的作用是能夠在專門的顯示屏上看到真AI系統或偽AI系統的每一次輸出結果（內鏡醫師不可見），并將其傳達給內鏡醫師；當內鏡醫師即將遠離有系統提示的區域的視野范圍時，第二觀察者會使用激光筆提示內鏡醫師系統檢測到的區域以便其觀察。

保證近似且一定低頻的誤報率，能夠讓醫生在得到第二觀察者激光筆提示后，無法區分出提示系統的真偽，獲得提示的醫生會再次觀測被提示區域，如果該區域醫生觀察后發現依舊沒有息肉則繼續退鏡，如果醫生觀測后發現了息肉則計入統計。

這里值得一提的是，如何保證偽AI系統輸出的每一個結果都不是真實的癌前病變？這其實也是系統設計的一大難點，劉敬家介紹了Wision A．I．創新的一種雙模型強弱相減的方法，就保證偽AI系統只會對息肉樣非息肉結構（例如氣泡、糞便、未消化的殘渣和皺縮的黏膜）提示。

“簡單的理解，就是偽AI系統輸出的結果的概率是將真AI系統識別的概率圖與一個事先研發的弱AI系統（敏感度特異度都遠低于真AI系統）的概率圖相減而來，同時通過調整閾值保證了偽AI系統的特異度更接近真AI系統。”劉敬家解釋道。

AI輔助結腸鏡檢查雙盲試驗結果：腺瘤檢出率（ADR）和息肉檢出率（PDR）顯著提升

在結腸鏡檢查中，發現和切除腺瘤性息肉是降低結直腸癌發病率和死亡率的最有效方法，而結直腸癌是導致死亡的主要癌癥之一。根據《新英格蘭醫學期刊》中相關論文顯示，每提升1％的腺瘤檢出率（ADR），就會降低3％的間期結直腸癌患病風險【4】。

ADR的提升能夠有效預防結直腸癌，這也成為了結腸鏡檢查的主要質量標準。高ADR的內鏡醫師更能幫助患者，人們也通過嘗試改進內鏡硬件技術、腸道準備方法和觀察方法以此來提升提高結腸鏡檢查中的ADR值。

然而，由于各種原因，即使在美國、日本等發達國家，目前臨床上仍有多達27％的腺瘤性息肉被漏診。

在Wision A．I．此次進行的雙盲隨機對照試驗中，結果顯示在腸道癌前病變檢測產品EndoScreener的幫助下，真AI系統組的ADR明顯高于偽AI系統組：在CAD系統實驗組（真AI系統組）的484例病人中，有165例病人（34％）檢測到有一個或多個腺瘤；而在使用假提示系統對照組（偽AI系統組）的478例病人中，有132例病人（28％）檢測到有一個或多個腺瘤。

Wision A．I．雙盲RCT試驗檢測結果

在息肉檢出率（PDR）方面，CAD系統實驗組的PDR明顯高于假提示系統對照組，在假提示系統對照組的478名病人中，有176名（占37％）檢測出了息肉；在CAD系統實驗組的484名病人中，有252名（占52％）檢測出了息肉。

在結腸鏡檢查中，假提示系統對照組平均每次發現0．38個腺瘤、0．64個息肉，CAD系統實驗組平均每次發現0．58個和1．04個息肉，無論從ADR值還是從PDR值上看，Wision A．I．的腸道癌前病變檢測產品EndoScreener參與的結腸鏡檢查能夠顯著提升內鏡醫生的檢出率。

試驗數據結果中還有值得提示的一點，在真AI系統輔助下有159個病例被內鏡醫生漏掉，而這部分病例通過讓經驗豐富的內鏡醫生（未參與臨床試驗）再次回顧性測試后，發現醫生們的敏感度和特異度依舊不高，表明容易漏掉息肉的問題不能簡單地由額外的人類觀察者來解決，這也證明了在實際的臨床環境中CAD系統可能在輔助內鏡醫師方面發揮更好的作用。

真實嚴謹的臨床實驗，是支持相關AI產品落地的第一步。Wision A．I．始終堅持臨床循證醫學的路線，此次試驗所用的EndoScreener系統已經經受了數個臨床試驗的檢驗，但該系統訓練樣本僅僅是5000多張的內鏡圖片，其中約一半是陰性樣本【5】，在目前醫學圖像識別領域里，高成本數據獲取、復雜數據標注的背景下，小樣本量深度學習的優勢愈加明顯。

參考資料：

【1】Wang P， Berzin TM， Glissen Brown JR， et al． Real－time automatic detection system increases colonoscopic polyp and adenoma detection rates： a prospective randomised controlled study． Gut． 2019； 68：1813－1819

【2】Wang P， Liu X， Berzin TM et al． Effect of a deep－learning computer－aided detection system on adenoma detection during colonoscopy （CADe－DB trial）： a double－blind randomised study．Lancet Gastroenterol Hepatol． 2020 Jan 22． pii： S2468－1253（19）30411－X． doi： 10．1016／S2468－1253（19）30411－X． ［Epub ahead of print］

【3】https：／／khn．org／news／a－reality－check－on－artificial－intelligence－are－health－care－claims－overblown／

【4】Corley D A， Jensen C D， Marks A R， et al． Adenoma detection rate and risk of colorectal cancer and death． N Engl J Med 2014； 370：1298–1306

【5】Wang P， Xiao X， Glissen Brown JR， et al． Development and validation of a deep－learning algorithm for the detection of polyps during colonoscopy． Nature Biomedical Engineering 2018；（2）：741–748