（文章來源：動脈網）

大多數抗生素的作用原理是對核心功能的干擾，例如DNA復制或細菌細胞壁的構建。然而，這些都只是抗生素起作用的一部分。在一項關于抗生素作用的新研究中，麻省理工學院的研究人員開發了一種新的機器學習方法，通過該方法發現了一種幫助抗生素殺死細菌的輔助機制。這一機制包括激活細胞復制DNA所需的核苷酸的細菌代謝。

詹姆斯·柯林斯，麻省理工大學醫學工程和科學研究所生物工程系的教授，同時也是該研究的資深作者，他也說道：“由于藥物壓力，細胞需要大量的能量。這些能量需求需要一種代謝反應，而這些代謝產物有毒，有助于殺死細胞，”研究人員說，利用這一機制可以幫助研究人員發現可以與抗生素一起使用的新藥物，以增強它們的殺傷力。”

這篇論文發表在5月9日的《細胞》雜志上，杰森·楊（Jason Yang）是其主要作者。這篇論文的其他作者還包括，麻省理工學院MEng項目最近的獲獎者莎拉？賴特（Sarah Wright）；前布羅德研究所（Broad Institute）研究員梅根·漢布林（Meagan Hamblin）；麻省理工學院研究生Miguel Alcantar；IMES博士后艾利森·洛帕特金；諾和諾德基金會生物可持續性中心的道格拉斯·麥克洛斯基和拉爾斯·施魯伯斯；桑吉塔·薩蒂什（Sangeeta Satish）和阿米爾·尼利（Amir Nili），兩人均是波士頓大學的應屆畢業生；加州大學圣地亞哥分校生物工程學教授伯恩哈德·帕爾松（Bernhard Palsson）；還有麻省理工學院生物學教授格雷厄姆·沃克。

Collins和Walker多年來一直研究抗生素作用的機制，他們的研究表明，抗生素治療往往會帶來大量細胞應激，從而對細菌細胞產生巨大的能量需求。 在這項新研究中，Colins和Yang決定采用“機器學習法”對其進行研究，試圖弄清這種情況是如何發生的以及有哪些后果。

在他們開始計算機建模之前，研究人員在大腸桿菌中進行了數百次實驗。他們會在三種抗生素中選擇其一，氨芐青霉素、環丙沙星或慶大霉素處理細菌，在每次實驗中，他們還添加了約200種不同代謝物中的一種，包括一系列氨基酸、碳水化合物和核苷酸（DNA的構建模塊）等。 對于抗生素和代謝物的每種組合，他們也測量了其對細胞存活的影響。

Yang說：“我們使用了各種代謝干擾，以便觀察對核苷酸代謝，氨基酸代謝和其他代謝子網產生的影響，我們試圖從根本上了解，有哪些之前未被描述的代謝途徑可能對我們理解抗生素如何殺死細胞很重要。”許多其他研究人員使用機器學習模型來分析來自生物實驗的數據，通過訓練算法以基于實驗數據生成預測。然而，這些模型通常是“黑箱”操作，即它們不會揭示構成其預測的機制。

為了解決這個問題，麻省理工學院的團隊采用了一種新穎的方法，他們稱之為“白箱”機器學習。他們并非直接將數據輸入機器學習算法，而是先通過Palsson實驗室描述的大腸桿菌代謝的基因組規模計算機模型進行運行，從而產生可以用數據描述的“代謝狀態”陣列。然后，他們將這些狀態的陣列轉換為機器學習算法，而該算法能夠識別不同狀態之間的聯系以及抗生素治療的結果。研究人員早已清楚每個州的實驗狀況，因而他們可以確定哪些代謝途徑會導致更高水平的細胞死亡。

他還說道：“我們展示的是通過網絡模擬，對數據進行模擬，然后用機器學習算法為抗生素致死性表型構建預測模型，然后由該預測模型自己選擇的項目直接映射到既定的路徑上。目前我們已經通過實驗驗證，這的確是一個令人振奮的消息。”

該模型有了新的發現，即核苷酸代謝，尤其是嘌呤如嘌呤的代謝，在抗生素殺死細菌細胞的能力中起著關鍵作用。抗生素治療導致細胞應激，導致細胞在嘌呤核苷酸上作用減弱。促進細胞的整體代謝，會帶來有害代謝物的積累，從而殺死細胞。

Yang說：“我們相信，為了應對這種非常嚴重的嘌呤消耗，細胞會自動開啟嘌呤代謝來解決這個問題，但是嘌呤代謝本身在能量上十分珍貴，因而這會進一步擴大細胞能量不平衡帶來的影響。” 研究結果表明，同時服用部分抗生素與其他刺激代謝活動的藥物，可能會增強某些抗生素的作用。他還說道：“如果我們能夠將細胞轉移到一個更有活力的壓力狀態，并誘導細胞開啟更多的代謝活動，可能會是增強抗生素的方法之一。”

研究人員則表示，本研究中使用的“白箱”建模方法也可用于研究不同類型的藥物如何影響癌癥，糖尿病或神經退行性疾病等疾病。他們現在正在如法炮制，使用類似的方法研究結核病如何在抗生素治療中存活下來并具有耐藥性。
? ? ?（責任編輯：fqj）